非酒精性脂肪性肝病動物模型簡述（非酒精性脂肪性肝病）

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非酒精性脂肪肝的分類

根據(jù)病因，NAFLD可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。前者與胰島素抵抗和遺傳易感性有關(guān)，后者是一些特殊原因造成的。營養(yǎng)過剩引起的體重增加過多和超重、與肥胖、糖尿病、高脂血癥等代謝綜合征相關(guān)的脂肪肝、隱源性脂肪肝都屬于原發(fā)性NAFLD的范疇；營養(yǎng)不良、全胃腸外營養(yǎng)、減肥手術(shù)后體重急劇下降、藥物/環(huán)境和工業(yè)中毒等引起的脂肪肝。屬于繼發(fā)性NAFLD的范疇。一般來說，NAFLD常被稱為原發(fā)性NAFLD。

根據(jù)病理變化，NAFLD可分為三期：(非酒精性)單純性脂肪肝，(非酒精性脂肪性肝炎，Nash)和(非酒精性)脂肪肝肝硬化。

致病原因

NAFLD的發(fā)病機制尚不清楚?！皟蓳簟奔僬f被大多數(shù)學(xué)者所接受。第一次發(fā)作與脂肪堆積和胰島素抵抗有關(guān)。肝臟中脂肪的堆積和胰島素清除率的降低會引起胰島素抵抗。胰島素抵抗導(dǎo)致血清中游離脂肪酸增加，肝細胞中脂肪酸攝入過多導(dǎo)致線粒體氧化超載，加重了肝細胞中脂肪酸的積累。高胰島素通過增加糖的降解和脂肪酸的合成并減少Apo-100的合成來增加甘油二酯的積累。從而形成“第一擊”。

“第二擊”是指氧應(yīng)激和細胞因子異常，導(dǎo)致肝臟壞死性炎癥和纖維化。氧應(yīng)激狀態(tài)是指分子氧產(chǎn)生的自由基或活性氧化物及其代謝產(chǎn)物超過其防御或解毒能力。線粒體和微粒體是產(chǎn)生活性氧化物的主要場所。脂質(zhì)過氧化物誘導(dǎo)膜蛋白變異，乙醛與異常肝蛋白和酶共價結(jié)合形成醛加合物，馬洛里小體具有抗原性；淋巴細胞表型變化，如CD4/CD8、CD56/CD8和CD25/CD2增加；內(nèi)毒素和腫瘤壞死因子的增加；瘦素、雌激素、皮質(zhì)醇、生長激素、胰高血糖素、胰島素樣生長因子等胰島素抵抗相關(guān)激素升高，TNF、TGF1、-IFN、IL-12、IL-18等細胞因子介導(dǎo)代謝和免疫功能障礙。

此外，鐵超載、遺傳、環(huán)境、免疫、藥物等因素也可能參與NAFLD的發(fā)生。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

凡有下列1-4項和5或6項任一項者，均可診斷為非酒精性脂肪性肝病。

1.沒有飲酒史或每周酒精含量為40g；

2.可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病如病毒性肝炎和全胃腸外營養(yǎng)除外；

3.除原發(fā)病的臨床表現(xiàn)外，還可出現(xiàn)乏力、腹脹、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等癥狀；

4.血清轉(zhuǎn)氨酶可升高，主要是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，常伴有-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶和甘油三酯水平升高。

5.肝臟的影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像診斷標(biāo)準(zhǔn)；

6.肝臟的組織學(xué)改變符合脂肪肝的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.臨床分類標(biāo)準(zhǔn)

符合非酒精性脂肪性肝病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)者分類如下。

(1)符合以下1-2項和3或4項中的任何一項，即可診斷為非酒精性單純性脂肪肝。1.具備1-3項臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；2.肝功能檢查基本正常；3.影像學(xué)表現(xiàn)符合脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)；4.肝臟組織學(xué)檢查結(jié)果符合單純性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

(2)符合下列1-2項和3或4項中的任何一項，即可診斷為非酒精性脂肪性肝炎。1.具備1-3項臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；2.血清ALT水平高于正常值上限2倍，且持續(xù)時間長于4周；3.影像學(xué)表現(xiàn)符合脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)；4.肝臟組織學(xué)檢查結(jié)果符合脂肪性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

(3)符合下列1、2或3項中的任何一項，即可診斷為非酒精性脂肪性肝硬化。1.具備1-3項臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；2.影像學(xué)表現(xiàn)提示脂肪肝伴肝硬化；3.肝臟組織學(xué)改變符合脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3.影像診斷

脂肪肝：b超診斷依據(jù)：

(1)肝區(qū)近場彌漫點狀高回聲，回聲強度高于脾、腎，且呈f

(4)肝臟輕度或重度中毒，肝臟前緣變鈍。CT診斷依據(jù)：肝臟密度一般低于脾臟或肝/脾CT比值1。肝臟密度降低，CT值略低于脾臟，肝脾CT比值1.0為輕度。肝脾CT比值0.7，肝臟血管不清者為中度。肝臟密度明顯降低甚至為陰性，肝脾CT比值0.5，肝臟血管清晰可見者為重度。

肝硬化：影像學(xué)診斷依據(jù)為肝裂增寬、肝包膜增厚、肝表面不規(guī)則、肝內(nèi)回聲/密度/信號不均勻、肝葉比例異常、門靜脈主干管徑增大、門靜脈每分鐘血流量參數(shù)增大、脾臟體積指數(shù)增大、膽囊壁增厚或膽囊形態(tài)改變等。

款待

非酒精性脂肪肝的治療原則如下：

(1)改善生活方式，如控制飲食、多運動、減肥、禁酒、戒煙、慎用肝毒性藥物；

(2)積極尋找和消除可能的原因和誘因；

(3)原發(fā)基礎(chǔ)疾病或伴發(fā)疾病的治療；

(4)肝損傷患者應(yīng)使用保肝藥物，防止慢性肝病進展；

(5)建議終末期肝病患者進行肝移植。

1.初級基礎(chǔ)疾病的治療

體重控制適合超重/肥胖的NAFLD患者，目標(biāo)體重指數(shù)為25 kg/m2。每月減肥1 ~ 2公斤為宜。中重度肥胖或肥胖并發(fā)糖尿病、血脂異常、高血壓等患者?？梢蕴砑訛跛苟〉葴p肥藥，甚至進行胃整形手術(shù)。

改善胰島素抵抗，控制血糖，除了改變生活方式，藥物減肥外，還可以加用二甲雙胍、羅格列酮等藥物改善胰島素抵抗。糖耐量受損和糖尿病患者需要胰島素治療。

調(diào)節(jié)血脂異常適用于中重度原發(fā)性高脂血癥患者。高脂血癥合并冠心病或有兩種以上冠心病危險因素的患者，在減肥和改善胰島素抵抗措施3 ~ 6個月仍無效的情況下，可使用貝特類或他汀類藥物調(diào)節(jié)血脂。

2.保肝藥物療法

一般選用1 ~ 2種藥物，療程半年以上，或使用至血清轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，影像學(xué)檢查提示脂肪肝消退。

(1)降低活性氧和抗脂質(zhì)過氧化，如谷胱甘肽及其前體(還原型谷胱甘肽、-甜菜堿、N-乙酰半胱氨酸、S-腺苷甲硫氨酸)、維生素E、水飛薊素和二氯醋酸二異丙胺；

(2)抗炎、利膽和降低肝臟脂質(zhì)含量，如熊去氧膽酸；

(3)保護和修復(fù)生物膜，改善肝臟的脂代謝、抗氧化和抗纖維化作用，如必需磷脂(多烯磷脂酰膽堿)；

(4)改善腸道菌群失調(diào)，防治腸源性內(nèi)毒素血癥及相關(guān)肝損傷，如乳酸菌、抗TNF抗體或TNF受體拮抗劑；

(5)中藥，如單寧片。

(6)脂肪細胞因子的應(yīng)用：瘦素和脂聯(lián)素的應(yīng)用仍處于臨床試驗階段。

3.尋鐵療法適用于肝臟鐵負荷過重者。

4.終末期肝病的治療應(yīng)預(yù)防和治療門靜脈高壓、肝衰竭及其并發(fā)癥。疾病晚期肝移植往往是挽救生命的唯一選擇，但肝移植后脂肪性肝炎復(fù)發(fā)率高。

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