馬薩諸塞州總醫(yī)院(MGH)的研究人員發(fā)現(xiàn)了新的線索，這使得人們對包括人類在內(nèi)的雌性哺乳動物如何“沉默”X染色體有了越來越多的了解。他們發(fā)表在《分子細胞》的新研究證明了一些蛋白質(zhì)是如何改變X染色體的“結構”，從而使其失活的。更好地理解X染色體失活可以幫助科學家們找出如何逆轉(zhuǎn)這一過程，從而使治愈毀滅性的遺傳疾病成為可能。
雌性哺乳動物的所有細胞中都有兩個拷貝的X染色體。每個X染色體包含許多基因，但只有一對可以活躍。如果兩條X染色體都表達基因，細胞將無法存活。為了防止兩條X染色體都活躍，雌性哺乳動物在發(fā)育過程中有一種機制使其中一條失活。x染色體失活是由一種名為Xist的非編碼RNA精心策劃的，它遍布整個染色體，并招募其他蛋白質(zhì)(如Polycomb抑制復合物)來沉默基因，從而完成任務。
MGH分子生物學系研究員李珍妮博士是本文的資深作者，他領導了X染色體失活的開創(chuàng)性研究。她認為，了解這一現(xiàn)象可以治愈一種被稱為X連鎖疾病的先天性疾病，這種疾病是由活躍的X染色體上的基因突變引起的。“我們的目標是重新激活不活躍的X染色體，它攜帶了基因的良好拷貝，”Lee說。這樣做可能會給患有Rett綜合征等疾病的人帶來深遠的好處，Rett綜合征是一種由MECP2基因突變引起的疾病，幾乎總是發(fā)生在女孩身上，導致語言、學習、協(xié)調(diào)等大腦功能出現(xiàn)嚴重問題。理論上，重新激活X染色體可以治愈雷特綜合征和其他與X相關的疾病。
在這項研究中，李，安德里亞克里茲，博士學位的第一作者和論文的第一作者，對理解稱為X失活的凝血素蛋白簇的功能感興趣。已知粘附素在基因表達中起關鍵作用。李說，想象一條長染色體，它的基因遠離調(diào)控序列。為了讓一個基因“打開”并完成它的工作，比如產(chǎn)生一種特定的蛋白質(zhì)，它必須與一個遙遠的調(diào)控者接觸。染色體通過形成一個小環(huán)將基因和調(diào)控者聚集在一起，從而允許這種情況發(fā)生。環(huán)狀粘附素有助于這些環(huán)的形成和穩(wěn)定。當基因的工作完成并需要關閉時，一種叫做WAPL的剪刀狀蛋白質(zhì)會切斷它，這導致基因和調(diào)控者之間的斷開。
這些對于基因表達至關重要的小環(huán)在失活的X染色體上相對受到抑制。正如Lee和她的同事所表明的，一個原因是Xist將大多數(shù)粘附素從不活躍的X染色體中“排出”，這種粘附素的消耗可能是染色體形狀和結構重組沉默所必需的。
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