分子病毒學(xué)家查德佩蒂特博士利用基礎(chǔ)科學(xué)對抗流感——通過原子水平的實驗。
包括一種致命的國產(chǎn)禽流感病毒叫H7N9禽流感病毒。自2013年以來，H7N9已感染1625人，造成623人死亡。雖然它對人類的傳染性不高，但只有三個突變可能會改變這一點，將H7N9變成一種可怕的疾病X，這是衛(wèi)生專家治療全球流行病的下一個未知原因。在針對H7N9等流感病毒毒株改進流感治療的研究中，伯明翰阿拉巴馬大學(xué)的Petit及其同事詳細介紹了兩種小分子實驗性流感病毒抑制劑的結(jié)合位點和抑制機制。他們的報告發(fā)表在《生物化學(xué)雜志》上，
生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)助理教授Petit研究的兩種實驗抑制劑都是小分子，確切的作用機制還不清楚。這些抑制劑針對一種稱為NS1的關(guān)鍵流感蛋白的功能，該蛋白在流感感染期間具有阻斷機體免疫反應(yīng)的各種功能。因此，NS1對流感病毒的存活和適應(yīng)性非常重要。Petit和他的同事使用核磁共振或核磁共振波譜來檢測抑制劑和NS1之間的相互作用。他們首先表明，被稱為A9和A22的抑制劑與NS1效應(yīng)區(qū)NS1的兩個獨立折疊結(jié)構(gòu)域之一相互作用。
研究人員指出，這兩種小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)與一種叫做CPSF30的宿主蛋白質(zhì)片段非常相似，NS1效應(yīng)結(jié)構(gòu)域與它結(jié)合，使機體的免疫反應(yīng)短路。因此，研究人員假設(shè)A9和A22通過干擾NS1反應(yīng)結(jié)構(gòu)域和CPSF30之間的相互作用來阻斷流感病毒的復(fù)制并阻斷NS1的功能。核磁共振數(shù)據(jù)揭示了參與抑制劑結(jié)合的NS1效應(yīng)域的特定氨基酸。研究人員使用了來自不同流感病毒株(包括H7N9株)的兩種明顯不同的NS1蛋白，結(jié)果表明這兩種NS1蛋白中相似的氨基酸序列參與了抑制劑的結(jié)合。
1918年“西班牙”流感的NS1蛋白
除了中國的H7N9 NS1，其他被檢測的NS1蛋白都來自1918年“西班牙”流感的NS1效應(yīng)區(qū)，一個世紀前感染了世界三分之一的人口，導(dǎo)致5000萬到1億人死亡。
隨后，UAB研究人員利用由UAB大學(xué)微生物學(xué)助理教授托德格林博士領(lǐng)導(dǎo)的X射線晶體學(xué)，確定了1918年“西班牙”流感的NS1效應(yīng)域的三維結(jié)構(gòu)。這使他們能夠?qū)9/A22結(jié)合位點映射到該結(jié)構(gòu)，這證實了他們的假設(shè)，即A9和A22與已知與宿主蛋白CPSF30結(jié)合的NS1效應(yīng)域的疏水口袋相互作用。結(jié)晶數(shù)據(jù)還表明，NS1效應(yīng)結(jié)構(gòu)域可以在界面上使用兩種不同于NS1效應(yīng)結(jié)構(gòu)域的其他已知二聚體進行二聚化。這種新的二聚體形式的生物學(xué)意義仍不清楚。
“總而言之，我們的研究結(jié)果為兩種抗流感化合物抗NS1的作用機制提供了有力的證據(jù)，這一發(fā)現(xiàn)為NS1提供了重要的結(jié)構(gòu)見解。我們希望這些結(jié)論能夠促進基于A9和A9的流感治療的發(fā)展和優(yōu)化。A22，”佩蒂特說。對新型抗病毒化合物的需求很大。每年，流感病毒株在全球造成250，000至500，000人死亡，值得注意的是，這種病毒可以迅速變化，導(dǎo)致病毒株很少有人免疫。病毒耐藥性限制了幾種早期用于治療流感的抗病毒化合物的有效性。
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