一種稱為間淋巴瘤激酶 (ALK) 的分子是多種癌癥的驅動因素，包括小兒神經(jīng)母細胞瘤、B 細胞淋巴瘤和肌成纖維細胞腫瘤。但多年來，關于這種分子的很多方面——它在體內的作用、哪些分子與其相互作用、它的外觀——仍然未知，限制了針對它進行治療的努力。
現(xiàn)在，耶魯大學領導的兩項研究于 11 月 24 日發(fā)表在《自然》雜志上，揭示了這種分子的結構，為癌癥治療發(fā)展開辟了新途徑。
ALK 分子是一種受體——一種位于細胞膜中并對與其結合的其他分子作出反應的蛋白質——主要存在于大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。幾十年來，它一直被描述為“孤兒受體”，因為它的配體——或與之結合并激活它的物質——直到 2015 年耶魯大學的研究人員解開這個謎團才為人所知。這一發(fā)現(xiàn)是了解這種受體及其作用的重要一步在人體中播放。
研究人員說，揭開它的結構代表著又一次飛躍。
“要針對這樣的受體進行治療，您想知道如何阻斷或刺激它，但除非您知道其結構，否則您無法做到這一點，”藥理學教授兼藥理學教授約瑟夫施萊辛格說。耶魯大學藥理學系。
受體是我們的身體向特定細胞或組織發(fā)送信號或信息的方式之一。它們對特定物質做出反應，一旦這些物質附著在受體上，就會引起某種作用——受體可以被激活或失活，而這種作用將對受體所在的細胞產(chǎn)生影響。
藥理學助理教授達里爾·克萊因 (Daryl Klein) 是兩項新研究中第一項的資深作者。在這項研究中，他和他在耶魯大學癌癥生物學研究所的同事使用 X 射線晶體學來可視化 ALK 與其他分子結合的部分，讓他們看到它的結構。
事實證明，這種結構非常不尋常——一個關鍵部分以前從未在人類蛋白質中發(fā)現(xiàn)過。“這真的，真的，令人驚訝，”克萊因說。
意想不到的區(qū)域由甘氨酸鏈組成，甘氨酸是一種氨基酸，或者是蛋白質的組成部分。該區(qū)域是受體的一個極其堅硬和穩(wěn)定的部分，在 ALK 在細胞膜內的整體定位中起著關鍵作用。Klein 說受體這部分的突變與癌癥有關，了解這些突變對受體結構及其功能的影響對于了解它們如何導致癌癥至關重要。
由博士后研究員李同慶和高級研究科學家史蒂文斯泰魯克領導的克萊因研究團隊能夠觀察到 ALK 在與其配體結合后如何激活。具體來說，他們發(fā)現(xiàn)兩個配體結合的 ALK受體結合在一起，每個都抓住了另一個。兩個分子的這種連接稱為二聚體，一旦兩個 ALK 分子形成二聚體，受體就會被激活。
克萊因說，這一發(fā)現(xiàn)讓研究人員提出了下一個問題：“我們如何才能在受體開啟但不應該關閉的情況下使其失活，就像癌癥發(fā)展時一樣?”
使用已知與 ALK 相互作用的兩種抗體，Klein 和他的團隊能夠做到這一點，觀察由總部位于紐黑文的 Celldex Therapeutics 公司提供的抗體如何破壞 ALK 的功能。一種阻止配體與 ALK 結合，而另一種阻止兩種 ALK 受體結合并激活。
Klein 說，這些信息將為開發(fā)癌癥治療提供強有力的見解。事實上，他的團隊正在努力利用這種結構來創(chuàng)造新的療法。“我們現(xiàn)在確切地知道我們想要防止激活的目標，”他說。
由施萊辛格的實驗室和圣裘德兒童研究醫(yī)院的研究人員共同領導的一項單獨研究使用了額外的方法來評估 ALK 的結構。通過 X 射線晶體學、低溫電子顯微鏡和核磁共振波譜，研究人員揭示了 ALK 的原子細節(jié)以及它如何被其天然配體激活。
通過這些技術，該團隊得出了與 Klein 相同的結論——ALK 具有不尋常的結構，具有在同一家族的其他受體中沒有的獨特特征。甚至它在細胞膜內的定位也從其他受體中脫穎而出。
“受體位于細胞表面。它不像大多數(shù)受體那樣垂直于細胞站立，”施萊辛格說。
他說，這種定位導致配體同時與受體和細胞表面相互作用。“這在任何配體-受體相互作用中以前從未見過，”他說。
有了對 ALK 結構的了解，Schlessinger 現(xiàn)在正在研究另一塊拼圖——它的配體。“我們對它的工作原理一無所知，”他說。“但就像它的受體一樣，它也可能在癌癥中發(fā)揮作用。它也可能在代謝疾病以及這些過程是如何連接的方面發(fā)揮作用。”
除了開發(fā)治療方法外，Klein 的團隊還致力于了解 ALK 突變如何導致癌癥。他們正在解決一個讓他首先研究 ALK 的問題——為什么它的配體在脊椎動物和無脊椎動物中不一樣。
“為什么在無脊椎動物和脊椎動物中會有不同的配體，而受體本身基本相同?在脊椎動物中從頭開始一定有巨大的進化壓力——我認為這就是很多故事的所在，”克萊恩說。“答案將揭示一些非常有趣的事情。”
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