人體細(xì)胞表面有多種受體，許多分子和治療藥物可以與它們結(jié)合，從而激活細(xì)胞內(nèi)信號來調(diào)節(jié)不同的生理功能。GPCR是人類細(xì)胞中最大的(也是非常重要的)受體家族。
三分之一的獲批藥物都以這樣或那樣的方式瞄準(zhǔn)了GPCR。然而，對于大約三分之一的GPCR人來說，科學(xué)界不知道哪些分子(或配體)與受體結(jié)合并激活信號。
現(xiàn)在，哥本哈根大學(xué)的研究人員與北卡羅來納大學(xué)教堂山分校和托馬斯杰弗遜大學(xué)的合作者一起，發(fā)現(xiàn)了一種新的信號系統(tǒng)：由17個肽配體激活的五個GPCR。因此，這項新的研究發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上，從而將已知的肽-GPCR網(wǎng)絡(luò)從348個相互作用擴展到415個相互作用，或?qū)⒖倲?shù)增加了19%。
“研究人員可以全職研究GPCR信號系統(tǒng)，因為它們具有巨大的治療潛力，大量針對它們的藥物證明了這一點。在這項研究中，我們確定了五個新的這樣的系統(tǒng)。換句話說，不是。這項研究每天都在進(jìn)行，這可能會對藥物開發(fā)產(chǎn)生巨大影響?！痹撗芯康闹饕髡?，UCPH藥物設(shè)計和藥理學(xué)系的大衛(wèi)格洛里厄姆教授說。
跨學(xué)科的努力
研究人員希望找到能夠充當(dāng)信號分子的肽，因為它們代表了所有已知的與GPCR結(jié)合的配體的71%，并且在臨床試驗中越來越多地被測試。簡而言之，肽是發(fā)現(xiàn)新信號分子的良好起點。
從細(xì)胞中的所有蛋白質(zhì)(所謂的蛋白質(zhì)組)中鑒定出潛在的肽配體，該蛋白質(zhì)組由大約20，000種蛋白質(zhì)組成。研究人員專注于細(xì)胞分泌的肽，因為作為信號分子的肽需要分泌。然后，他們過濾掉所有已知函數(shù)的函數(shù)。
在這個研究項目中，他們使用機器學(xué)習(xí)來預(yù)測哪些潛在的肽可能是GPCR配體。這種計算考慮了300多個物種的基因組，并試圖回答該肽在多大程度上是“進(jìn)化保守的”或與該物種中的肽具有相同的特征。
“通過將計算藥物設(shè)計與藥理學(xué)、機器學(xué)習(xí)和基因組學(xué)相結(jié)合，我們使用了一種真正協(xié)作的方法來識別人類生物學(xué)的這些新方面。如果不是跨學(xué)科的性質(zhì)，我們將無法為我們確定這么多方法，”大衛(wèi)e格洛里厄姆說。
高翻譯潛力
研究人員選擇了218種潛在的配體，并使用三種不同的尖端技術(shù)篩選了21種受體，以捕捉不同的受體反應(yīng)：細(xì)胞內(nèi)物理物質(zhì)的分布、細(xì)胞內(nèi)受體的內(nèi)化和稱為-arrestin的蛋白質(zhì)的募集。研究人員使用了三種技術(shù)，因為只使用一種可能會錯過使用其他方式的一些信號。沒有漢斯布勞內(nèi)-奧斯本教授的合作，這項工作是不可能的。
這個綜合實驗過程花了三年的實驗室工作。最后，研究人員確定了5對具有27個肽配體的GPCR對。已鑒定的肽配體起源基因以前與許多疾病有關(guān)，包括遺傳、神經(jīng)系統(tǒng)和腫瘤疾病。
這表明研究人員已鑒定的信號系統(tǒng)具有很高的翻譯潛力，可以作為治療靶點?，F(xiàn)在，他們將繼續(xù)他們的研究，以研究五個信號系統(tǒng)中的每一個是如何工作的，以及可能影響人類生理的。
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