范德比爾特-英格拉姆癌癥中心和退伍事務(wù)部的一項(xiàng)研究，由醫(yī)學(xué)博士、醫(yī)學(xué)博士和安里士滿博士領(lǐng)導(dǎo)，確定了黑色素瘤患者可能的二線治療計(jì)劃。
通過將抑制劑與目前正在開發(fā)的MDM2化合物相結(jié)合，潛在的治療將使CDK4/6抑制劑(一些用于某些乳腺癌的藥物)對(duì)黑色素瘤有效。利用小鼠模型中黑色素瘤患者的異種移植物，Vilgelm和他的同事首先發(fā)現(xiàn)了CDK4/6耐藥的分子機(jī)制，然后測(cè)試了聯(lián)合治療是否會(huì)逆轉(zhuǎn)這一過程。他們報(bào)道了各種小鼠模型和人類腫瘤切片培養(yǎng)試驗(yàn)中的腫瘤消退。
這項(xiàng)研究發(fā)表在8月14日的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上。
英格拉姆癌癥研究教授里士滿說：“超過40%的黑色素瘤腫瘤顯示CDKN2A缺失或突變，CDKN2A是一種調(diào)節(jié)CDK4/6和MDM2以控制細(xì)胞周期的基因。
雖然CDK4/6的激活是黑色素瘤發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制，但抑制劑和黑色素瘤的作用與乳腺癌不同。維爾格姆和他的同事試圖理解為什么。他們發(fā)現(xiàn)黑色素瘤細(xì)胞系中特異性蛋白p21的缺乏可能是原因。
MDM2拮抗劑穩(wěn)定腫瘤抑制因子p53并誘導(dǎo)p21的表達(dá)，p21作為細(xì)胞周期進(jìn)程的調(diào)節(jié)因子并抵消對(duì)CDK4/6抑制劑的抗性。
“MDM2抑制劑需要功能性p53才能發(fā)揮作用，”Vilgelm說。“在許多類型的癌癥中，p53會(huì)發(fā)生突變或缺失，而腫瘤抑制基因的缺失會(huì)使腫瘤進(jìn)展。然而，在黑色素瘤中，p53突變相對(duì)罕見。因此，MDM2和CDK4/6抑制劑的聯(lián)合治療可能使大量黑色素瘤患者受益?！?
因此，MDM2和CDK4/6抑制劑的聯(lián)合治療可能僅對(duì)p53和RB野生型黑色素瘤患者有益，她說。
雖然近年來黑色素瘤有了有效的治療方法，尤其是免疫治療，但近一半的黑色素瘤患者對(duì)免疫治療沒有反應(yīng)?；颊咄鶎?duì)靶向治療產(chǎn)生耐藥性，一旦出現(xiàn)耐藥性，就需要二線治療。
Vilgelm說：“我認(rèn)為這是一種很好的潛在的二線治療方法，適用于p53和RB野生型腫瘤的黑色素瘤患者，他們對(duì)免疫治療或其他靶向治療沒有反應(yīng)或耐藥?！拔艺J(rèn)為這種組合在黑色素瘤的遺傳學(xué)上確實(shí)有意義。”
Richmond說：“我們發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑和MDM2抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用可以克服黑色素瘤的這種遺傳因素，即CDKN21的突變或丟失，這是非常有希望的，應(yīng)該在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步檢驗(yàn)。
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