發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致膿毒癥時血壓降低的生化化合物

國際研究團隊進行的一項研究顛覆了對膿毒癥等危及生命的炎癥性疾病的認識，指出膿毒癥后期血壓快速下降，通常會導(dǎo)致患者死亡，可能與一種生化藥物有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)可以為新的治療方法鋪平道路。

膿毒癥是巴西重癥監(jiān)護室(ICU)的主要死亡原因，死亡率約為50%。這種疾病是由機體對感染因素的反應(yīng)失調(diào)引起的。由于至今仍知之甚少的原因，免疫系統(tǒng)不僅開始對抗傳染因子，還開始對抗生物體本身，導(dǎo)致器官功能障礙。身體對炎癥的生化反應(yīng)改變了血管的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致血壓急劇下降，可能導(dǎo)致器官衰竭和死亡。

近十年來，氨基酸色氨酸的代謝產(chǎn)物犬尿氨酸被認為是膿毒癥時引起血管擴張(血管擴張)和血壓急劇下降的因素之一。新的研究表明，這個問題也可能是由單線態(tài)氧引起的，單線態(tài)氧是一種電子激發(fā)態(tài)氧(1O2)。單線態(tài)氧是一種高活性的分子，有兩對電子在同一軌道或不同軌道上。

該研究團隊開展的研究團隊包括生物醫(yī)學(xué)研究中心(巴西研究Redoxome)、研究、創(chuàng)新和促進中心(圣保羅研究基金會資助的一個RIDCs)-FAPESP。

根據(jù)一篇發(fā)表的文章，單線態(tài)氧自然參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的形成，這些分子在膿毒癥的炎癥特征期間調(diào)節(jié)血管張力和血壓。

在涉及核磁共振(NMR)和液相色譜結(jié)合質(zhì)譜(LC-MS)的實驗的基礎(chǔ)上，研究人員已經(jīng)證明血管擴張劑不同于先前確定的那些。他們稱之為順式-WOOH的化合物是由吲哚胺2，3-雙加氧酶1(IDO1)在一個反應(yīng)中形成的，該反應(yīng)涉及色氨酸(一種存在于蛋白質(zhì)中的必需氨基酸)和在高水平氫氣存在下的單線態(tài)氫氧過氧化物(H2O2)。

這項研究由羅蘭斯托克領(lǐng)導(dǎo)，他是澳大利亞悉尼維克多張心臟研究所的研究員。來自澳大利亞的其他研究人員也與來自巴西、中國、德國、和英國的同事一起參加了會議。

“我們發(fā)現(xiàn)，在敗血癥等危及生命的炎癥過程中，血管壁的H2O2水平急劇上升，達到非常高的水平。此外，色氨酸被“泵”到這些動脈內(nèi)皮細胞，”巴西圣保羅大學(xué)化學(xué)研究所(IQ-USP)生物化學(xué)系全職教授Paolo di Mascio說。他屬于Redoxome，與他人共同撰寫了這篇文章。Redoxome的另一名成員Fernanda Prado也參與了這項研究。

在該組中，觀察到細胞內(nèi)IDO1酶的大量表達?！斑@種H2O2、IDO1和色氨酸的混合物擴展了IDO1的功能。IDO1現(xiàn)在以不同的方式處理色氨酸，形成順式-WOOH氫過氧化物。因此，IDO1的活性和單線態(tài)氧的形成是色氨酸誘導(dǎo)的血管舒張所必需的，”迪馬爾西奧說。

使用小鼠模型的體內(nèi)實驗表明，順式-WOOH作為信號分子，誘導(dǎo)動脈舒張并降低血壓。

研究人員表示，他們對膿毒癥時導(dǎo)致血壓下降的生化成分和IDO1酶新的生物學(xué)功能的研究結(jié)果，可以作為發(fā)現(xiàn)精細化氧化還原信號通路的起點，其中單線態(tài)氧等氧物種充當(dāng)生物信使。

文章指出，IDO1是治療一系列病理和敗血癥的潛在靶點。研究結(jié)果還表明，單線態(tài)氧和IDO1可能參與調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)，有利于腫瘤逃逸，因此抑制IDO1可能是抗癌藥物開發(fā)的主要目標。

這是單線態(tài)氧首次在哺乳動物中發(fā)揮病理生理信號的作用。該分子在光合植物、細菌和真菌中起著很好的作用。

敗血癥的“現(xiàn)場調(diào)查”

Stocker與同一組研究人員合作領(lǐng)導(dǎo)的先前研究報告稱，犬尿擴張血管時，信號分子環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)激活蛋白激酶G1(PKG1)。

然而，根據(jù)最近研究的作者，順式-WOOH介導(dǎo)的血管舒張比犬尿氨酸介導(dǎo)的血管舒張需要少得多的cGMP，但是PKG1仍然需要被激活。與以前的研究相反，研究人員現(xiàn)在已經(jīng)證明，精心凈化的犬尿不會引起膿毒癥時的血管擴張。

《自然》雜志在其“新聞與觀點”部分發(fā)表的一篇文章將尋找膿毒癥血管擴張的“真正元兇”與“經(jīng)典whodunnit”進行了比較。

迪馬斯西奧說：“我們文章的作者之一在九年前發(fā)表了一項關(guān)于將自然療法歸因于血管擴張的自然研究?！叭欢?，在公布數(shù)據(jù)后，其他研究人員試圖重現(xiàn)結(jié)果，但沒有成功。這給作者造成了相當(dāng)大的麻煩。畢竟，科學(xué)是可重復(fù)的?！?

他補充說，找到膿毒癥血管擴張的“真正元兇”需要復(fù)雜的后勤和研究協(xié)調(diào)，涉及六個不同的國家實驗室?！皡f(xié)調(diào)所有這些實驗室的研究是一項重大行動。我們的樣品來自澳大利亞的液氮。我們最終得出結(jié)論，對于9年前發(fā)表的研究，研究人員可能購買了被其他產(chǎn)品污染的狗尿酸cis -WOOH，”Dimascio解釋道。

他回憶說，由色氨酸和單線態(tài)氧之間的反應(yīng)產(chǎn)生的化合物在2008年由IQ-USP教授Graziella Ronsein發(fā)表的一項研究中得到鑒定和表征。

“重要的是，這項最新研究可能會帶來新的治療方法和手段，”他強調(diào)。“膿毒癥導(dǎo)致的死亡率在全球范圍內(nèi)都非常高。我相信通過這項研究，我們會看到有趣的發(fā)展對社會有益。

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