阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)是許多新抗癌療法的核心。不幸的是，在最初的成功之后，癌細(xì)胞通常能夠開發(fā)出重新激活生長(zhǎng)促進(jìn)途徑的解決方案。巴巴拉姆研究所的研究人員與全球生物制藥公司阿斯利康合作開展的工作表明，一旦治療化合物被撤回，這種治療策略對(duì)癌細(xì)胞是致命的。這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然通訊》雜志上。
RAS-BRAF-MEK-ERK通路是控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的主要細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一。它由三種酶組成，在線性級(jí)聯(lián)中起作用，導(dǎo)致ERK激活以促進(jìn)細(xì)胞分裂。許多癌癥，包括大多數(shù)黑色素瘤和一些結(jié)腸癌，都是由BRAF激酶突變引起的，這導(dǎo)致沉默的生長(zhǎng)信號(hào)和不適當(dāng)?shù)募?xì)胞分裂。
西蒙庫克博士和他的團(tuán)隊(duì)是RAS-BRAF-MEK-ERK細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的專家，通過與阿斯利康合作者的長(zhǎng)期合作，他們?cè)谠缙讷@得了MEK抑制劑藥物，用于臨床試驗(yàn)，以研究耐藥性是如何發(fā)展的。
“當(dāng)用RAS-ERK信號(hào)抑制劑如MEK或RAF抑制劑治療時(shí)，腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出了顯著的適應(yīng)性。即使這些抑制劑有效，腫瘤細(xì)胞也會(huì)適應(yīng)并獲得對(duì)這些藥物及其作用機(jī)制的耐藥性，”阿斯利康首席研究員保羅史密斯博士說。“與西蒙庫克和他在巴巴拉姆研究所的團(tuán)隊(duì)合作，使我們能夠利用他們?cè)诩?xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面的專業(yè)知識(shí)，更好地理解獲得性耐藥性的機(jī)制。令人興奮的是，這導(dǎo)致了MEK和其他RAS-ERK途徑抑制劑的可能變化?？梢杂脕碇委煱┌Y?！?
Simon Cook和他的團(tuán)隊(duì)使用阿斯利康開發(fā)的MEK抑制劑Selumetinib(AZD 6244/ARRY-142886)來研究耐藥機(jī)制。在人類癌細(xì)胞系暴露于selumetinib幾周之后，通過稱為基因擴(kuò)增的過程產(chǎn)生抗性細(xì)胞，在該過程中，細(xì)胞復(fù)制其成癮致癌基因(突變的BRAF基因)的拷貝。BRAF的這種放大通過壓倒藥物的存在來維持增長(zhǎng)信號(hào)，并且通過阻止這種方式，正如潮汐沖擊可以壓倒防洪一樣。
研究人員發(fā)現(xiàn)，如果他們停止使用藥物治療對(duì)塞盧美替尼耐藥的細(xì)胞，他們對(duì)它的耐藥性會(huì)很快喪失，腫瘤細(xì)胞會(huì)恢復(fù)到完全的藥物敏感性(生長(zhǎng)5-10周，不使用塞盧美替尼，取決于細(xì)胞類型)。
研究人員有興趣找出原因，因?yàn)樗赡軙?huì)告訴我們一些關(guān)于如何控制細(xì)胞生長(zhǎng)的重要信息，并且它可能與新抗癌藥物給患者的方式有關(guān)。
他們發(fā)現(xiàn)，BRAF基因的擴(kuò)增成為細(xì)胞在無藥物環(huán)境中的障礙，因?yàn)榧?xì)胞被鎖定在異常高的ERK激活中。由于ERK活性高，細(xì)胞衰老途徑被激活，細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞生長(zhǎng)的永久停滯狀態(tài)。只有表現(xiàn)出中等水平的BRAF和ERK活性的細(xì)胞才能在這個(gè)細(xì)胞庫中存活，并且可以分裂但重新獲得藥物敏感性，因此它們可以被第二波藥物消除。
“我們知道細(xì)胞需要將激活的ERK水平維持在非常特定的范圍內(nèi)，”庫克博士解釋道。"過量的ERK非但不能促進(jìn)更多的生長(zhǎng)，反而會(huì)阻止細(xì)胞生長(zhǎng)."
西蒙庫克團(tuán)隊(duì)成員Mathew Sale博士繼續(xù)說道：“在抑制劑藥物存在的情況下，耐藥機(jī)制可以維持ERK水平和細(xì)胞生長(zhǎng)?！耙坏┮种苿┧幬锵?，該機(jī)制旨在保持ERK信號(hào)實(shí)際上將水平推入‘過高’區(qū)域——在該區(qū)域細(xì)胞不再分裂，并經(jīng)常進(jìn)入持續(xù)生長(zhǎng)抑制階段，有時(shí)甚至死亡?！?
至少在細(xì)胞培養(yǎng)中，這是一種機(jī)制，通過這種機(jī)制，可以使用抗癌藥物的停藥來消除耐藥細(xì)胞并將其從人群中移除。
之前在實(shí)驗(yàn)室小鼠中進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，間歇性服用類似藥物可能會(huì)導(dǎo)致更長(zhǎng)時(shí)間的腫瘤生長(zhǎng)抑制，但這種效果背后的機(jī)制尚不清楚。這項(xiàng)新研究明確將ERK的“甜蜜點(diǎn)”定義為可逆性的決定性因素，表明在涉及BRAF突變的癌癥病例中，在未來的臨床試驗(yàn)中應(yīng)考慮間歇給藥方案，以防止耐藥性的發(fā)展。
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