阻止癌細胞的生長是許多新抗癌療法的核心。不幸的是，在最初的成功之后，癌細胞通常能夠開發(fā)出重新激活生長促進途徑的解決方案。巴巴拉姆研究所的研究人員與全球生物制藥公司阿斯利康合作開展的工作表明，一旦治療化合物被撤回，這種治療策略對癌細胞是致命的。這項研究發(fā)表在《自然通訊》雜志上。
RAS-BRAF-MEK-ERK通路是控制細胞生長和分裂的主要細胞信號轉導通路之一。它由三種酶組成，在線性級聯(lián)中起作用，導致ERK激活以促進細胞分裂。許多癌癥，包括大多數(shù)黑色素瘤和一些結腸癌，都是由BRAF激酶突變引起的，這導致沉默的生長信號和不適當?shù)募毎至选?
西蒙庫克博士和他的團隊是RAS-BRAF-MEK-ERK細胞信號轉導途徑的專家，通過與阿斯利康合作者的長期合作，他們在早期獲得了MEK抑制劑藥物，用于臨床試驗，以研究耐藥性是如何發(fā)展的。
“當用RAS-ERK信號抑制劑如MEK或RAF抑制劑治療時，腫瘤細胞表現(xiàn)出了顯著的適應性。即使這些抑制劑有效，腫瘤細胞也會適應并獲得對這些藥物及其作用機制的耐藥性，”阿斯利康首席研究員保羅史密斯博士說。“與西蒙庫克和他在巴巴拉姆研究所的團隊合作，使我們能夠利用他們在細胞信號轉導方面的專業(yè)知識，更好地理解獲得性耐藥性的機制。令人興奮的是，這導致了MEK和其他RAS-ERK途徑抑制劑的可能變化。可以用來治療癌癥。”
Simon Cook和他的團隊使用阿斯利康開發(fā)的MEK抑制劑Selumetinib(AZD 6244/ARRY-142886)來研究耐藥機制。在人類癌細胞系暴露于selumetinib幾周之后，通過稱為基因擴增的過程產(chǎn)生抗性細胞，在該過程中，細胞復制其成癮致癌基因(突變的BRAF基因)的拷貝。BRAF的這種放大通過壓倒藥物的存在來維持增長信號，并且通過阻止這種方式，正如潮汐沖擊可以壓倒防洪一樣。
研究人員發(fā)現(xiàn)，如果他們停止使用藥物治療對塞盧美替尼耐藥的細胞，他們對它的耐藥性會很快喪失，腫瘤細胞會恢復到完全的藥物敏感性(生長5-10周，不使用塞盧美替尼，取決于細胞類型)。
研究人員有興趣找出原因，因為它可能會告訴我們一些關于如何控制細胞生長的重要信息，并且它可能與新抗癌藥物給患者的方式有關。
他們發(fā)現(xiàn)，BRAF基因的擴增成為細胞在無藥物環(huán)境中的障礙，因為細胞被鎖定在異常高的ERK激活中。由于ERK活性高，細胞衰老途徑被激活，細胞進入細胞生長的永久停滯狀態(tài)。只有表現(xiàn)出中等水平的BRAF和ERK活性的細胞才能在這個細胞庫中存活，并且可以分裂但重新獲得藥物敏感性，因此它們可以被第二波藥物消除。
“我們知道細胞需要將激活的ERK水平維持在非常特定的范圍內(nèi)，”庫克博士解釋道。"過量的ERK非但不能促進更多的生長，反而會阻止細胞生長."
西蒙庫克團隊成員Mathew Sale博士繼續(xù)說道：“在抑制劑藥物存在的情況下，耐藥機制可以維持ERK水平和細胞生長?！耙坏┮种苿┧幬锵В摍C制旨在保持ERK信號實際上將水平推入‘過高’區(qū)域——在該區(qū)域細胞不再分裂，并經(jīng)常進入持續(xù)生長抑制階段，有時甚至死亡?！?
至少在細胞培養(yǎng)中，這是一種機制，通過這種機制，可以使用抗癌藥物的停藥來消除耐藥細胞并將其從人群中移除。
之前在實驗室小鼠中進行的一項研究表明，間歇性服用類似藥物可能會導致更長時間的腫瘤生長抑制，但這種效果背后的機制尚不清楚。這項新研究明確將ERK的“甜蜜點”定義為可逆性的決定性因素，表明在涉及BRAF突變的癌癥病例中，在未來的臨床試驗中應考慮間歇給藥方案，以防止耐藥性的發(fā)展。
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