重度抑郁、肥胖和慢性疼痛都與一種叫做“FK506結合蛋白51”或FKBP51的蛋白質的作用有關。到目前為止，實現(xiàn)這一目標的努力受到了阻礙，因為很難找到足夠的材料來完成這項工作，而不影響與蛋白質相似的特性。現(xiàn)在，一個研究團隊已經開發(fā)出一種高選擇性的化合物，可以有效阻斷小鼠體內的FKBP51，緩解慢性疼痛，對飲食引起的肥胖和情緒產生積極影響。這種新化合物也可用于治療酒精中毒和腦癌。
研究人員今天將在美國化學學會(ACS)2019年春季全國會議和博覽會上展示他們的成就。
該項目的首席研究員Felix Hausch博士說：“FKBP51蛋白在抑郁癥、肥胖癥、糖尿病和慢性疼痛中起著重要作用?！拔覀冮_發(fā)了第一個具有高效和高選擇性的FKBP51抑制劑，稱為SAFit2，目前正在小鼠中進行測試。因此，抑制FKBP51可能成為所有這些疾病的新治療選擇?！?
當達姆施塔特理工大學的豪斯發(fā)表了一份將蛋白質與抑郁癥聯(lián)系起來的研究報告時，他開始了這個項目?！拔液芎闷嫠坪踉诩毎邪l(fā)揮的特殊調節(jié)作用，”他說。“而且有一種已知的天然產物可以作為起點?？偟膩碚f，它看起來是一種有趣的蛋白質?！?
FKBP51在全身許多部位表達，如大腦、骨骼肌組織和脂肪。它也有很多作用。例如，蛋白質可以限制葡萄糖的攝入和脂肪褐變，使身體儲存脂肪而不是燃燒脂肪。它也會影響壓力反應。因此，Hausch和他的同事認為阻斷這種蛋白質可能是開發(fā)治療各種疾病藥物的關鍵。
但是FKBP51在蛋白質上看起來像它的近親FKBP52。Hausch說：“這兩種蛋白質在結構上非常相似，但在細胞中卻做著相反的事情。“我們有這種陰陽。這兩種蛋白質之間的選擇性被認為是至關重要的，但很難實現(xiàn)，因為這兩種蛋白質非常相似。我們發(fā)現(xiàn)FKBP51可以改變其形狀，但FKBP52不能，這使得高選擇性抑制劑的開發(fā)成為可能?！?
研究人員現(xiàn)在使用核磁共振來檢測以前隱藏在FKBP51中的結合位點。Hausch說，這種方法可以幫助其他研究人員在未來的藥物挑戰(zhàn)中找到類似的“神秘”結合位點。
他的團隊正在為動物測試SAFit2，一種由他們從這些研究中開發(fā)的FKBP51抑制劑。豪斯說：“這真的有助于老鼠更好地應對壓力。在小鼠中，SAFit2降低了應激激素的水平，促進了更積極的應激反應，與抗抑郁藥物具有協(xié)同作用，并有助于增加體重，使三種動物模型中的葡萄糖水平正?；p輕疼痛。
Hausch認為，要使FKBP1抑制劑達到可以在人體試驗中用作藥物分子的水平，還需要做更多的工作。同時，該團隊還探索了FKBP51抑制劑在其他方面的應用。到目前為止，該小組已經對FKBP51參與酒精中毒進行了一些小鼠研究，但結果仍是初步的。此外，Hausch指出，某些類型的膠質母細胞瘤腫瘤過度表達FKBP51。他希望這一結果表明，當患者的腫瘤突變超過目前藥物的治療能力時，F(xiàn)KBP51抑制劑可以用于癌癥治療。“我們可以使用這些特定的抑制劑來使他們對不同類型的化療敏感，”他說。
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