破壞晝夜節(jié)律，在 24 小時(shí)周期內(nèi)自然變化，與心臟病有關(guān)，但尚不清楚它是如何導(dǎo)致這種情況的。貝勒醫(yī)學(xué)院和合作機(jī)構(gòu)的一個(gè)研究小組研究了蛋白質(zhì) Rev-erbα/β(生物鐘的關(guān)鍵組成部分)對動物模型和人類患者心臟病發(fā)展的功能。
該團(tuán)隊(duì)在《循環(huán)》雜志上報(bào)告說，心肌細(xì)胞中的 Rev-erbα/β 介導(dǎo)正常的代謝節(jié)律，使細(xì)胞在動物休息時(shí)間(小鼠白天)更喜歡脂質(zhì)作為能量來源。去除 Rev-erbα/β 會破壞這種節(jié)律，降低心肌細(xì)胞在休息時(shí)間使用脂質(zhì)的能力，并導(dǎo)致進(jìn)行性擴(kuò)張型心肌病和致命的心力衰竭。
“我們研究了 Rev-erbα/β 基因如何通過在小鼠心肌細(xì)胞中特異性敲除它來影響心臟的新陳代謝，”共同通訊作者、內(nèi)分泌學(xué)、糖尿病和新陳代謝科醫(yī)學(xué)副教授孫鄭博士說。貝勒的分子和細(xì)胞生物學(xué)博士。“缺乏該基因會導(dǎo)致進(jìn)行性心臟損傷，從而導(dǎo)致心力衰竭。”
為了了解 Rev-erbα/β 如何調(diào)節(jié)其作用，研究小組分析了清醒和睡眠時(shí)間內(nèi)的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)以及一組全面的代謝物和脂質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn) Rev-erbα/β 基因僅在睡眠時(shí)間高表達(dá)，其活性與脂肪和糖代謝有關(guān)。
“心臟對不同能量來源的反應(yīng)不同，具體取決于一天中的時(shí)間，”共同通訊作者、貝勒大學(xué)分子和人類遺傳學(xué)以及分子生理學(xué)和生物物理學(xué)助理教授張麗雷博士解釋道。“在休息階段，對于人類來說是晚上，而對于老鼠來說是白天，心臟使用從脂肪中釋放出來的脂肪酸作為主要能量來源。在活躍期，即人類白天和老鼠晚上，心臟對膳食碳水化合物有一定的抵抗力。我們發(fā)現(xiàn)，在沒有 Rev-erbα/β 的情況下，心臟會出現(xiàn)代謝缺陷，從而在休息時(shí)限制脂肪酸的使用，并且在活動期會過度使用糖分。”
“我們懷疑當(dāng) Rev-erbα/β 敲除心臟在靜止階段不能有效地燃燒脂肪酸時(shí)，它們就沒有足夠的能量來跳動。這種能量缺乏可能會導(dǎo)致心臟發(fā)生變化，從而導(dǎo)致進(jìn)行性擴(kuò)張型心肌病，”Dan L Duncan 綜合癌癥中心成員 Sun 說。
為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員確定了恢復(fù)脂肪酸使用缺陷是否會改善病情。
“我們知道脂肪酸的使用可以通過脂質(zhì)感應(yīng)代謝途徑來控制。我們假設(shè)，如果我們給 Rev-erbα/β 基因敲除小鼠喂食更多的脂質(zhì)，那么脂質(zhì)傳感通路可能會被激活，從而克服缺陷，從而使心臟能夠從脂質(zhì)中獲取能量，”Sun 解釋說。
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