遺傳性小兒腦病從出生就導(dǎo)致嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)和智力障礙。其中一種疾病于 2013 年首次發(fā)現(xiàn)，是由 GNAO1 基因突變引起的。為了了解由此產(chǎn)生的干擾的更精細(xì)細(xì)節(jié)，日內(nèi)瓦大學(xué) (UNIGE) 的科學(xué)家進(jìn)行了原子、分子和細(xì)胞分析。
他們發(fā)現(xiàn) GNAO1 的突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)序列中的一個(gè)氨基酸被另一個(gè)氨基酸取代。這足以破壞編碼蛋白質(zhì)的激活和失活機(jī)制，從而改變神經(jīng)元與其環(huán)境正確通信的能力。
一個(gè)簡(jiǎn)單的鋅分子，通常用于其他環(huán)境，可以至少部分恢復(fù)受這些突變影響的蛋白質(zhì)的功能。這些結(jié)果發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》雜志上，為一種可以改變患者及其家人生活的治療方法帶來(lái)了希望。
具有 GNAO1 基因突變的兒童表現(xiàn)出嚴(yán)重的臨床疾?。褐橇瓦\(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、無(wú)法控制的運(yùn)動(dòng)，以及或多或少?lài)?yán)重的癲癇，有時(shí)還伴有腦損傷和萎縮。GNAO1 編碼一種稱(chēng)為“Gαo”的蛋白質(zhì)，它是神經(jīng)元細(xì)胞最重要的組成部分之一。
“這種突變是雜合顯性的，這意味著該基因的兩個(gè)拷貝中的一個(gè)是有功能的，另一個(gè)是突變的，”UNIGE 醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生理學(xué)和代謝系教授 Vladimir Katanaev 解釋說(shuō)，他領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究。“即使神經(jīng)元有一半的正常蛋白質(zhì)，神經(jīng)發(fā)育結(jié)果也是毀滅性的。”
單一氨基酸修飾
功能性 Gαo 蛋白在與稱(chēng)為 GTP 的核苷酸結(jié)合時(shí)被激活，然后通過(guò)水解失活。這允許蛋白質(zhì)遵循細(xì)胞功能所必需的激活和失活循環(huán)。
GNAO1 基因的突變導(dǎo)致 Gαo 中的一種氨基酸被另一種取代。這些突變的蛋白質(zhì)非常迅速地激活，但不能進(jìn)行水解。因此，它們被困在永久的激活狀態(tài)。
“發(fā)現(xiàn)這些突變間接影響 GTP 水解的關(guān)鍵氨基酸：谷氨酰胺 205。通常，這種谷氨酰胺在結(jié)構(gòu)上位于 GTP 對(duì)面，允許水解。但是，如果發(fā)生病理突變，這種谷氨酰胺會(huì)被取代：這種結(jié)構(gòu)距離阻止這種機(jī)制發(fā)生，”Vladimir Katanaev 解釋說(shuō)。
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