“QuantificationandMappingofAlkylationintheHumanGenomeRevealSingleNucleotideResolutionPrecursorsofMutationalSignatures”的文章中描述了他們?cè)贏CSCentralScience中的研究”通訊作者ShanaJ.Sturla博士及其同事說(shuō)，他們的技術(shù)可以幫助預(yù)測(cè)導(dǎo)致癌癥的暴露。在他們的論文中，他們得出結(jié)論，“這些發(fā)現(xiàn)表明單核苷酸分辨率損傷測(cè)序可用于識(shí)別促進(jìn)人類(lèi)基因組中化學(xué)誘導(dǎo)修飾積累的因素。”
細(xì)胞基因組的完整性不斷受到DNA堿基化學(xué)變化的挑戰(zhàn)。正如作者所指出的，“不同的環(huán)境化學(xué)暴露和藥物通過(guò)DNA的烷基化誘導(dǎo)生物效應(yīng)。”已知對(duì)DNA堿基的化學(xué)修飾(包括與親電化學(xué)物質(zhì)反應(yīng)產(chǎn)生的DNA加合物)會(huì)影響細(xì)胞生長(zhǎng)等因素，或在復(fù)制過(guò)程中導(dǎo)致編碼錯(cuò)誤。然而，該團(tuán)隊(duì)繼續(xù)說(shuō)道，“......化學(xué)遺傳毒性潛力的評(píng)估依賴(lài)于DNA損傷水平總體增加的定量，例如通過(guò)質(zhì)譜測(cè)定......”
該團(tuán)隊(duì)表示，例如，化合物苯并[a]芘(BaP)存在于食品、煤焦油、香煙和工業(yè)煙霧中，是一種已知的人類(lèi)致癌物。當(dāng)BaP進(jìn)入人體并被代謝時(shí)，代謝物可能不可逆地附著在DNA中的鳥(niǎo)嘌呤核酸上。人類(lèi)擁有可以分離不需要的代謝物的細(xì)胞修復(fù)工具包，因此損傷和修復(fù)之間的平衡將影響細(xì)胞復(fù)制時(shí)是否會(huì)導(dǎo)致可能導(dǎo)致疾病的突變。
在他們報(bào)告的研究中，Sturla及其同事想要探索暴露于BaP的人類(lèi)肺細(xì)胞中的這種平衡，并確定DNA損傷在細(xì)胞整個(gè)基因組中的分布。為此，研究人員將越來(lái)越多的BaP代謝版本添加到人類(lèi)肺細(xì)胞生長(zhǎng)的培養(yǎng)基中。然后他們使用單核苷酸分辨率的DNA作圖來(lái)確定代謝物與鳥(niǎo)苷結(jié)合的位置。
他們的結(jié)果表明，雖然暴露和DNA損傷之間存在劑量依賴(lài)關(guān)系，但盡管BaP代謝物濃度發(fā)生變化，但這種模式在整個(gè)基因組中保持穩(wěn)定。“這項(xiàng)研究提供了人類(lèi)細(xì)胞中特定于人類(lèi)致癌物BaP的損傷模式的第一個(gè)單核苷酸分辨率圖，”他們說(shuō)。“此外，它結(jié)合了整個(gè)基因組DNA損傷形成的定量方面，使用質(zhì)譜分析和損傷測(cè)序衍生的分布圖獲得。”
此外，結(jié)果表明，DNA損傷的分布與在與吸煙有關(guān)的肺癌中發(fā)現(xiàn)的突變模式相似。“這種新的BaP損傷特征與之前在吸煙者肺癌基因組中發(fā)現(xiàn)的突變特征高度相似。”他們表示，這一發(fā)現(xiàn)表明他們的方法可以幫助預(yù)測(cè)與人類(lèi)癌癥相關(guān)的基因突變。“這些發(fā)現(xiàn)表明單核苷酸分辨率損傷測(cè)序可用于識(shí)別促進(jìn)人類(lèi)基因組中化學(xué)誘導(dǎo)修飾積累的因素，”他們指出。
由于結(jié)果代表了人類(lèi)細(xì)胞中BaP特有的損傷模式的第一個(gè)單核苷酸分辨率圖，研究人員表示，他們的研究提供了對(duì)DNA損傷和修復(fù)過(guò)程的動(dòng)態(tài)性質(zhì)的洞察。“因此，這些數(shù)據(jù)提供了關(guān)于基因組特征如何影響基因組中烷基化產(chǎn)物積累的見(jiàn)解，以及將體外損傷圖單核苷酸分辨率與人類(lèi)癌癥突變聯(lián)系起來(lái)的預(yù)測(cè)策略。”
作者還承認(rèn)，雖然DNA損傷特征分析具有預(yù)測(cè)突變特征的潛力，但他們報(bào)告的研究描述了單一細(xì)胞類(lèi)型在固定時(shí)間點(diǎn)的反應(yīng)，因此提供了DNA損傷動(dòng)態(tài)過(guò)程中損傷分布的快照和修理。因此，他們指出，“……需要進(jìn)一步開(kāi)展工作，使用此處建立的方法來(lái)揭示具有不同遺傳和表觀遺傳特征的細(xì)胞中DNA損傷譜和特征的時(shí)間依賴(lài)性進(jìn)化，從而為闡明全基因組誘變機(jī)制奠定基礎(chǔ)。”
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