通過(guò)結(jié)構(gòu)和功能方法，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院和斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員確定了大腦 G 蛋白門控內(nèi)向整流鉀 (GIRK) 通道中膽固醇的物理結(jié)合位點(diǎn)，這些鉀通道與在各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中。該團(tuán)隊(duì)提供了有關(guān)大腦中的膽固醇如何調(diào)節(jié)這些離子通道并改變其功能的詳細(xì)信息，這可以幫助藥物開發(fā)并有可能治療神經(jīng)退行性疾病。
研究小組解決了 GIRK 通道的三維結(jié)構(gòu)，揭示了膽固醇與通道直接相互作用的物理位點(diǎn)。此外，他們還以不同的姿勢(shì)可視化了 GIRK 通道，說(shuō)明了通道在打開并允許鉀離子流過(guò)通道之前如何逐步經(jīng)歷中間狀態(tài)
我們的大腦含有大量膽固醇，眾所周知，膽固醇會(huì)影響大腦蛋白質(zhì)的功能。患有阿爾茨海默氏癡呆癥或帕金森氏病的人的腦膽固醇也會(huì)增加。離子通道在神經(jīng)細(xì)胞通訊中發(fā)揮著重要作用，膽固醇升高可以增加這些通道的活性，導(dǎo)致神經(jīng)元活動(dòng)減少。這項(xiàng)研究的結(jié)果為更大的研究界打開了大門，利用離子通道中的膽固醇位點(diǎn)進(jìn)行藥物開發(fā)，并有可能治療阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病。
該團(tuán)隊(duì)展示了在膽固醇衍生物膽固醇半琥珀酸酯 (CHS) 和膜磷脂 (PIP 2)存在和不存在的情況下 GIRK2 通道的結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)表明，CHS 結(jié)合在跨膜結(jié)構(gòu)域面向脂質(zhì)的疏水口袋中的 PIP2附近。
為了更好地了解 GIRK 通道膽固醇調(diào)節(jié)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，他們采用低溫電子顯微鏡觀察不同條件下的 GIRK2
某些神經(jīng)退行性疾病中膽固醇水平升高會(huì)影響離子通道的功能。本研究中提出的結(jié)構(gòu)分析表明，膽固醇可以穩(wěn)定脂質(zhì)相互作用，從而促進(jìn)通道的細(xì)胞質(zhì)區(qū)域與跨膜區(qū)域的結(jié)合。CHS 結(jié)合口袋中氨基酸的突變消除了 GIRK 通道的膽固醇依賴性增強(qiáng)，為支持三維結(jié)構(gòu)可視化提供了功能證據(jù)。
西奈山的保羅·斯萊辛格博士在談到這項(xiàng)研究時(shí)說(shuō)道：“據(jù)報(bào)道，與我們血液中的膽固醇不同，患有某些神經(jīng)退行性疾病的人腦膽固醇會(huì)升高。我們的研究揭示了腦膽固醇與血液中的膽固醇之間的物理相互作用。離子通道可以增強(qiáng)其活性。了解這一點(diǎn)為開發(fā)可能干擾腦膽固醇這種作用的藥物提供了機(jī)會(huì)。
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