科學(xué)家報告稱，他們在肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)患者中發(fā)現(xiàn)了一系列可能具有治療意義的表觀遺傳修飾。由來自16個國家的76名研究人員組成的龐大研究小組在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了其研究“DNA甲基化的全基因組研究顯示ALS中代謝、炎癥和膽固醇途徑的改變”。
ALS是一種致命的神經(jīng)退行性疾病，影響著美國約18,000人，目前尚無治愈方法。各種原因尚不完全清楚，但該疾病的遺傳力估計約為50%，這表明ALS的發(fā)病可能由遺傳和環(huán)境/生活方式風(fēng)險因素引起。
盡管表觀遺傳危險因素已在小患者樣本中進行了研究，但迄今為止，還沒有對ALS中的DNA甲基化模式與患者生存進行大規(guī)模的全基因組分析，導(dǎo)致結(jié)果相互矛盾，并且只有少數(shù)確定的因素。因此，世界各地的研究人員一直在匯編全基因組分析研究(GWAS)的結(jié)果，以確定不同的表觀遺傳模式，從而深入了解ALS病因和疾病過程。然后，他們進行了一項大型DNA甲基化研究，以確定與表觀遺傳因素(如代謝、膽固醇生物合成和免疫)相關(guān)的42個基因上的差異甲基化位置(DMP)。
研究小組發(fā)現(xiàn)，DMP注釋的基因富含與膽固醇生物合成相關(guān)的途徑。基因DHCR24、ABCG1、MSM01和SLC7A11的DNA甲基化模式高于平均水平，與HDL和總膽固醇以及BMI相關(guān)特征(糖尿病和肝脂肪含量)相關(guān)。此外，先前被認(rèn)為與酒精攝入有關(guān)的SLC7A11被證明是ALS的表觀遺傳危險因素。
“在SLC7A11中發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)——以及酒精作為ALS的危險因素——與ALS中兩個明確的病理過程有關(guān);谷氨酸興奮毒性和/或氧化應(yīng)激，”科學(xué)家寫道。
隨后，表明ALS風(fēng)險與血液膽固醇之間聯(lián)系的基因組分析也可能表明脊髓和大腦中膽固醇水平升高。
研究小組還發(fā)現(xiàn)，新陳代謝的改變可以作為ALS發(fā)病的表觀遺傳因素發(fā)揮一定作用。他們指出，“據(jù)報道，ALS患者在整個疾病過程中體重指數(shù)降低，以及各種其他全身代謝改變，包括代謝亢進和高脂血癥……代謝可能因線粒體缺陷、不受控制的肌束顫動或增加呼吸努力。”
研究人員表示，這些被破壞的途徑“可能是治療干預(yù)的潛在途徑，因為飲食代表了一個可改變的因素……[并且]可以通過補償脂質(zhì)代謝缺陷或補償較低體重指數(shù)增加的能量需求，從而有益于疾病預(yù)后”。
這項新研究還包括有關(guān)免疫系統(tǒng)及其在ALS中的作用的數(shù)據(jù)。免疫相關(guān)特征的基因豐富，如IgE、哮喘和過敏。這些富集與白細胞比例的改變有關(guān)，特別是ALS患者中粒細胞比例較高和淋巴細胞比例較低。研究人員表示，“粒細胞比例的增加與預(yù)后較差有關(guān)……導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。”
這些發(fā)現(xiàn)對于潛在的治療干預(yù)很有希望，因為白細胞活性可以??通過藥物改變。團隊成員來自澳大利亞、比利時、巴西、加拿大、法國、愛爾蘭、以色列的學(xué)術(shù)或醫(yī)療機構(gòu)，他們的結(jié)論是，他們的發(fā)現(xiàn)“可能對新療法感興趣，特別是考慮到肥大細胞活性可能受到治療影響”。、意大利、馬耳他、荷蘭、葡萄牙、西班牙、瑞士、土耳其、英國和美國。
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