慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染可導致晚期肝病。HBV 感染人類已有 10,000 多年歷史，通過協(xié)調(diào)病毒基因表達來建立持續(xù)感染。
人們普遍認為，HBV 不會直接導致感染的肝細胞致病;慢性肝炎和相關肝損傷的進展是由于病毒感染細胞與宿主免疫反應之間復雜的相互作用。然而，這一觀點需要在病理生理學背景下重新審視。HBV 基礎核心啟動子 (BCP) 中自然發(fā)生的雙重突變 C1766T/T1768A 與致命的暴發(fā)性肝炎有關，并導致 HBc 生成增加高達 15 倍。
在這項研究中，蘇和他的同事建立了一個表達 BCP 突變 HBV 基因組的轉(zhuǎn)基因小鼠模型。與之前對野生型病毒的研究不同，BCP 突變 HBV轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出慢性肝損傷，最終導致肝硬化和腫瘤發(fā)展，隨著年齡的增長。值得注意的是，激動劑抗 Fas 治療即使在微不足道的劑量下也會在這些小鼠中誘發(fā)暴發(fā)性肝炎，這讓人想起線粒體調(diào)節(jié)的死亡信號放大。
該研究發(fā)表在《科學公報》上。
BCP 突變的 HBV 轉(zhuǎn)基因小鼠為了解慢性乙型肝炎的進展提供了有價值的模型。由于 BCP 突變體表現(xiàn)出 HBV 核心蛋白 (HBc) 表達顯著增加，因此推測 HBc 積極參與肝細胞損傷。
與此想法一致，作者發(fā)現(xiàn) HBc 會干擾 Fis1 刺激的 Tre-2/Bub2/Cdc16 結(jié)構域家族成員 15 (TBC1D15) 的線粒體募集。HBc 還可以通過結(jié)合其保守的催化結(jié)構域來抑制多種 Rab GTPase 活化蛋白，包括 Rab7 特異性 TBC1D15 和 TBC1D5。
因此，在細胞受到線粒體壓力時，HBc 會擾亂線粒體動力學并阻止受損線粒體的循環(huán)。此外，持續(xù)的 HBc 表達會通過 Rab7 過度活化導致溶酶體消耗，這進一步阻礙了晚期自噬并顯著增加凋亡細胞死亡。
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