骨骼肌在運動時表現(xiàn)出顯著的可塑性，但同時也是我們受衰老影響最大的器官之一。骨骼肌老化的特點是估計老年人每年損失約 1% 的肌肉質(zhì)量和約 3% 的肌肉力量，導(dǎo)致衰老期間肌肉質(zhì)量的累積凈損失超過 30%。肌肉減少癥進一步加劇了這一過程，這是一種退行性疾病綜合征，預(yù)計其在老齡化社會中的患病率將大幅增加。
研究小組發(fā)現(xiàn)，長鏈非編碼 RNA“CYTOR”的表達是由運動誘導(dǎo)的，但在嚙齒動物和人類骨骼肌衰老過程中會下降。使用各種遺傳工具抑制或重新表達衰老肌肉中的長鏈非編碼 RNACYTOR表明，CYTOR增強了肌源性分化，特別有利于快速肌源性命運。“我們對這一發(fā)現(xiàn)特別感興趣，因為眾所周知，快肌纖維會隨著年齡的增長而惡化。因此，我們假設(shè)非編碼 RNA 基因療法可以為老化的肌肉帶來益處”，該研究的第一作者 Martin Wohlwend 指出。事實上，CRISPR 介導(dǎo)的Cytor 重建在老年小鼠骨骼肌中的表達改善了肌肉形態(tài)和肌肉功能。
為了研究人類CYTOR的遺傳效應(yīng)，研究人員鑒定并表征了一個表達數(shù)量性狀基因座 (eQTL)，該基因座位于CYTOR基因組基因座附近的骨骼肌增強子元件內(nèi)。在遺傳標(biāo)記 rs74360724 基因座上攜帶特定等位基因配置的個體在骨骼肌中顯示出更高的CYTOR水平，并且遺傳關(guān)聯(lián)研究顯示這些老年人的 6 分鐘步行能力得到改善。CYTOR在衰老中的益處通過在秀麗隱桿線蟲的衰老肌肉中強制表達人類CYTOR得到進一步證明，這改善了構(gòu)成蠕蟲健康跨度的幾個表型參數(shù)。
為了闡明長鏈非編碼 RNACYTOR 的機制，Johan Auwerx 教授的實驗室隨后轉(zhuǎn)向檢查CYTOR對表觀遺傳學(xué)的影響——研究環(huán)境如何在不改變 DNA 序列的情況下引起基因表達的變化。他們發(fā)現(xiàn)Cytor在其他基因和已知決定肌肉纖維類型的轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點重新配置染色質(zhì)可及性。
通過研究非編碼 RNA 基因，該研究揭示了一個有趣的基因組實體，RNA 遞送的最新進展為該基因組提供了治療前景。
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