腸道微生物吃我們的藥

尤梅尼雷克達(dá)爾第一次操縱微生物，他做出了一種很好的酵母面包。當(dāng)時，年輕的馬伊尼雷克達(dá)爾和大多數(shù)去廚房拿沙拉醬、爆米花、發(fā)酵蔬菜或焦糖洋蔥的人都沒有考慮這些混合物背后的關(guān)鍵化學(xué)反應(yīng)。

更重要的是盤子清洗后的反應(yīng)。當(dāng)一塊發(fā)酸的面團(tuán)通過消化系統(tǒng)時，生活在腸道中的數(shù)萬億微生物會幫助身體分解面包來吸收營養(yǎng)。因為人體無法消化某些物質(zhì)——比如所有重要的纖維——微生物逐漸代替人類進(jìn)行化療。

“但這種微生物代謝也可能是有害的，”艾米麗巴爾斯庫斯教授實驗室的研究生、他發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的新研究的第一作者馬伊尼雷克達(dá)爾說。據(jù)美因尼雷克達(dá)爾說，腸道微生物也能咀嚼藥物，這通常會產(chǎn)生危險的副作用。美因尼雷克達(dá)爾說：“也許這種藥物不會在體內(nèi)達(dá)到目的，也許它會突然變得有毒，也許它會有所幫助。

在他們的研究中，加州大學(xué)舊金山分校的巴爾斯庫斯、馬伊尼雷克達(dá)爾和他們的合作者描述了微生物群如何干擾藥物通過身體的預(yù)期路徑的第一個具體例子。他們專注于左旋多巴，這是帕金森病的主要治療方法。他們確定哪些細(xì)菌負(fù)責(zé)降解藥物，以及如何防止這種微生物干擾。

帕金森病攻擊大腦中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞。沒有這些神經(jīng)細(xì)胞，身體會出現(xiàn)震顫、肌肉僵硬以及平衡和協(xié)調(diào)問題。左旋多巴將多巴胺輸送到大腦來緩解癥狀。但是只有大約1%到5%的藥物真正到達(dá)大腦。

這個數(shù)字以及藥物的功效因患者而異。自從20世紀(jì)60年代末引入左旋多巴以來，研究人員已經(jīng)知道，人體酶(必要化學(xué)的工具)可以在腸道中分解左旋多巴，并阻止藥物進(jìn)入大腦。因此，制藥行業(yè)引入了一種新藥，卡比多巴，以防止不必要的左旋多巴代謝?？傊?，治療似乎是有效的。

“盡管如此，”馬伊尼雷克達(dá)爾說，“有很多新陳代謝無法解釋，人與人之間有很大的變化?！边@種差異是一個問題：不僅藥物對某些患者無效，而且當(dāng)左旋多巴在大腦外轉(zhuǎn)化為多巴胺時，該化合物會引起副作用，包括嚴(yán)重的胃腸道不適和心律失常。如果到達(dá)大腦的藥物較少，患者通常會得到更多的藥物來控制癥狀，這可能會加重這些副作用。

Mainrekdal懷疑微生物可能是左旋多巴消失的原因。因為之前的研究表明抗生素可以改善患者對左旋多巴的反應(yīng)，科學(xué)家推測細(xì)菌可能是罪魁禍?zhǔn)?。然而，沒有人確定哪些細(xì)菌可能有罪，或者它們?nèi)绾我约盀槭裁闯运帯?

因此，巴爾斯庫斯團(tuán)隊展開了調(diào)查。不尋常的化學(xué)物質(zhì)左旋多巴多巴胺是他們的第一條線索。

很少有細(xì)菌酶能進(jìn)行這種轉(zhuǎn)化。然而，有很多與酪氨酸結(jié)合——酪氨酸是一種類似于左旋多巴的氨基酸。其中一種來源于牛奶和泡菜中常見的食物微生物(短乳桿菌)，能同時接受酪氨酸和左旋多巴。

以人類微生物學(xué)項目為參考，馬伊尼雷克達(dá)爾和他的團(tuán)隊利用細(xì)菌DNA來發(fā)現(xiàn)哪些腸道微生物具有編碼類似酶的基因。有幾個符合他們的標(biāo)準(zhǔn)；但是一次只有一個糞腸球菌(糞腸球菌)吃掉所有的左旋多巴。

通過這一發(fā)現(xiàn)，研究小組首次提供了將糞腸球菌和細(xì)菌酶(依賴于PLP的酪氨酸脫羧酶或TyrDC)與左旋多巴代謝聯(lián)系起來的有力證據(jù)。

然而，人類的酶可以并且確實在腸內(nèi)將左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺，卡比多巴被設(shè)計用來阻止同樣的反應(yīng)。那么為什么研究小組想知道糞腸球菌酶能否逃脫卡比多巴的影響呢？

盡管人類和細(xì)菌的酶執(zhí)行完全相同的化學(xué)反應(yīng)，但細(xì)菌看起來有些不同。馬伊尼雷克達(dá)爾推測卡比多巴可能不會穿透微生物細(xì)胞，或者輕微的結(jié)構(gòu)差異可能會阻止藥物和細(xì)菌酶之間的相互作用。如果是真的，對宿主的其他治療可能和卡比多巴針對類似微生物的陰謀一樣無效。

但原因可能無關(guān)緊要。巴爾斯克斯和她的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了一種可以抑制細(xì)菌酶的分子。

“分子關(guān)閉了這種不必要的細(xì)菌代謝，卻沒有殺死細(xì)菌；它只針對一種不必要的酶，”馬伊尼雷克達(dá)爾說。這種化合物和類似的化合物可以為開發(fā)改善帕金森病患者左旋多巴治療的新藥提供一個起點。

團(tuán)隊可能就此止步。相反，他們進(jìn)一步推動了解鎖左旋多巴微生物代謝的第二步。糞腸球菌將藥物轉(zhuǎn)化為多巴胺后，第二種生物將多巴胺轉(zhuǎn)化為另一種化合物——間甲胺。

為了找到第二種生物，美因尼雷克達(dá)爾在他母親的面團(tuán)上留下了一個微生物菌落來測試糞便樣本。他把不同的微生物群體放入達(dá)爾文的游戲中，并向微生物群體提供多巴胺，以確定哪些是繁榮的。

格特海倫塔贏了。這些細(xì)菌消耗多巴胺，并產(chǎn)生副產(chǎn)物間酪胺。即使對化學(xué)家來說，這種反應(yīng)也是具有挑戰(zhàn)性的?！皼]有辦法在工作臺上做到這一點，”馬伊尼雷克達(dá)爾說?！皼]人習(xí)慣。

知道做過這種確切反應(yīng)的酶。”

間 - 酪胺副產(chǎn)物可能導(dǎo)致一些有害的左旋多巴副作用;需要做更多的研究。但是，除了對帕金森病患者的影響外，E。lenta的新化學(xué)提出了更多問題：為什么細(xì)菌會適應(yīng)多巴胺，而多巴胺通常與大腦有關(guān)?腸道微生物還能做什么?這種化學(xué)反應(yīng)會影響我們的健康嗎?

“所有這些都表明腸道微生物可能導(dǎo)致不同患者服用L-多巴時副作用和療效觀察到的劇烈變異，”Balskus說。

但這種微生物干擾可能不僅限于左旋多巴和帕金森病。他們的研究可以進(jìn)行額外的工作，以準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)誰在我們的腸道，他們能做什么，以及他們?nèi)绾斡绊懳覀兊慕】?，無論好壞。