腸道微生物吃我們的藥

尤梅尼雷克達爾第一次操縱微生物，他做出了一種很好的酵母面包。當時，年輕的馬伊尼雷克達爾和大多數(shù)去廚房拿沙拉醬、爆米花、發(fā)酵蔬菜或焦糖洋蔥的人都沒有考慮這些混合物背后的關鍵化學反應。

更重要的是盤子清洗后的反應。當一塊發(fā)酸的面團通過消化系統(tǒng)時，生活在腸道中的數(shù)萬億微生物會幫助身體分解面包來吸收營養(yǎng)。因為人體無法消化某些物質(zhì)——比如所有重要的纖維——微生物逐漸代替人類進行化療。

“但這種微生物代謝也可能是有害的，”艾米麗巴爾斯庫斯教授實驗室的研究生、他發(fā)表在《科學》雜志上的新研究的第一作者馬伊尼雷克達爾說。據(jù)美因尼雷克達爾說，腸道微生物也能咀嚼藥物，這通常會產(chǎn)生危險的副作用。美因尼雷克達爾說：“也許這種藥物不會在體內(nèi)達到目的，也許它會突然變得有毒，也許它會有所幫助。

在他們的研究中，加州大學舊金山分校的巴爾斯庫斯、馬伊尼雷克達爾和他們的合作者描述了微生物群如何干擾藥物通過身體的預期路徑的第一個具體例子。他們專注于左旋多巴，這是帕金森病的主要治療方法。他們確定哪些細菌負責降解藥物，以及如何防止這種微生物干擾。

帕金森病攻擊大腦中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細胞。沒有這些神經(jīng)細胞，身體會出現(xiàn)震顫、肌肉僵硬以及平衡和協(xié)調(diào)問題。左旋多巴將多巴胺輸送到大腦來緩解癥狀。但是只有大約1%到5%的藥物真正到達大腦。

這個數(shù)字以及藥物的功效因患者而異。自從20世紀60年代末引入左旋多巴以來，研究人員已經(jīng)知道，人體酶(必要化學的工具)可以在腸道中分解左旋多巴，并阻止藥物進入大腦。因此，制藥行業(yè)引入了一種新藥，卡比多巴，以防止不必要的左旋多巴代謝?？傊?，治療似乎是有效的。

“盡管如此，”馬伊尼雷克達爾說，“有很多新陳代謝無法解釋，人與人之間有很大的變化。”這種差異是一個問題：不僅藥物對某些患者無效，而且當左旋多巴在大腦外轉化為多巴胺時，該化合物會引起副作用，包括嚴重的胃腸道不適和心律失常。如果到達大腦的藥物較少，患者通常會得到更多的藥物來控制癥狀，這可能會加重這些副作用。

Mainrekdal懷疑微生物可能是左旋多巴消失的原因。因為之前的研究表明抗生素可以改善患者對左旋多巴的反應，科學家推測細菌可能是罪魁禍首。然而，沒有人確定哪些細菌可能有罪，或者它們?nèi)绾我约盀槭裁闯运帯?

因此，巴爾斯庫斯團隊展開了調(diào)查。不尋常的化學物質(zhì)左旋多巴多巴胺是他們的第一條線索。

很少有細菌酶能進行這種轉化。然而，有很多與酪氨酸結合——酪氨酸是一種類似于左旋多巴的氨基酸。其中一種來源于牛奶和泡菜中常見的食物微生物(短乳桿菌)，能同時接受酪氨酸和左旋多巴。

以人類微生物學項目為參考，馬伊尼雷克達爾和他的團隊利用細菌DNA來發(fā)現(xiàn)哪些腸道微生物具有編碼類似酶的基因。有幾個符合他們的標準；但是一次只有一個糞腸球菌(糞腸球菌)吃掉所有的左旋多巴。

通過這一發(fā)現(xiàn)，研究小組首次提供了將糞腸球菌和細菌酶(依賴于PLP的酪氨酸脫羧酶或TyrDC)與左旋多巴代謝聯(lián)系起來的有力證據(jù)。

然而，人類的酶可以并且確實在腸內(nèi)將左旋多巴轉化為多巴胺，卡比多巴被設計用來阻止同樣的反應。那么為什么研究小組想知道糞腸球菌酶能否逃脫卡比多巴的影響呢？

盡管人類和細菌的酶執(zhí)行完全相同的化學反應，但細菌看起來有些不同。馬伊尼雷克達爾推測卡比多巴可能不會穿透微生物細胞，或者輕微的結構差異可能會阻止藥物和細菌酶之間的相互作用。如果是真的，對宿主的其他治療可能和卡比多巴針對類似微生物的陰謀一樣無效。

但原因可能無關緊要。巴爾斯克斯和她的團隊發(fā)現(xiàn)了一種可以抑制細菌酶的分子。

“分子關閉了這種不必要的細菌代謝，卻沒有殺死細菌；它只針對一種不必要的酶，”馬伊尼雷克達爾說。這種化合物和類似的化合物可以為開發(fā)改善帕金森病患者左旋多巴治療的新藥提供一個起點。

團隊可能就此止步。相反，他們進一步推動了解鎖左旋多巴微生物代謝的第二步。糞腸球菌將藥物轉化為多巴胺后，第二種生物將多巴胺轉化為另一種化合物——間甲胺。

為了找到第二種生物，美因尼雷克達爾在他母親的面團上留下了一個微生物菌落來測試糞便樣本。他把不同的微生物群體放入達爾文的游戲中，并向微生物群體提供多巴胺，以確定哪些是繁榮的。

格特海倫塔贏了。這些細菌消耗多巴胺，并產(chǎn)生副產(chǎn)物間酪胺。即使對化學家來說，這種反應也是具有挑戰(zhàn)性的。“沒有辦法在工作臺上做到這一點，”馬伊尼雷克達爾說?！皼]人習慣。

知道做過這種確切反應的酶。”

間 - 酪胺副產(chǎn)物可能導致一些有害的左旋多巴副作用;需要做更多的研究。但是，除了對帕金森病患者的影響外，E。lenta的新化學提出了更多問題：為什么細菌會適應多巴胺，而多巴胺通常與大腦有關?腸道微生物還能做什么?這種化學反應會影響我們的健康嗎?

“所有這些都表明腸道微生物可能導致不同患者服用L-多巴時副作用和療效觀察到的劇烈變異，”Balskus說。

但這種微生物干擾可能不僅限于左旋多巴和帕金森病。他們的研究可以進行額外的工作，以準確發(fā)現(xiàn)誰在我們的腸道，他們能做什么，以及他們?nèi)绾斡绊懳覀兊慕】?，無論好壞。