約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院的研究人員使用人類癌細胞、腫瘤和癌癥患者的血液樣本來揭示神經(jīng)遞質(zhì)在侵襲性癌癥擴散中的作用。神經(jīng)遞質(zhì)是將脈沖從神經(jīng)元傳遞到其他靶細胞的化學(xué)“信使”。
這項工作發(fā)表在4月9日出版的《細胞報告》雜志上。人們發(fā)現(xiàn)，這種被稱為N-乙酰基-谷胱甘肽-谷氨酸(NAAG)的神經(jīng)遞質(zhì)NAAG在癌癥中更為豐富，并且與低級別腫瘤相比，它具有快速生長和擴散的趨勢——或所謂的晚期癌癥。研究人員表示，它是癌癥治療期間腫瘤進展或消退的潛在標志。實驗還證明，NAAG是谷氨酸的來源，谷氨酸是腫瘤中癌細胞作為生存基因使用的化學(xué)物質(zhì)，表達谷氨酸羧肽酶(GCPII)的酶。該團隊還發(fā)現(xiàn)，通過使用一種名為2-PMPA的藥物治療小鼠卵巢中的人類卵巢腫瘤，可以防止GCPII的活性，并降低腫瘤重量和谷氨酸濃度。他們指出，對于GCPII和谷氨酰胺酶，也就是將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸的酶，
“我們的研究表明，當其他來源的谷氨酸產(chǎn)量有限時，NAAG可以作為一個重要的蓄水池，通過GCPII向癌細胞提供谷氨酸，”高級研究作者安妮勒(Anne Le)醫(yī)學(xué)博士，HDR，約翰霍普金斯大學(xué)病理學(xué)和腫瘤學(xué)副教授。發(fā)現(xiàn)GCPII抑制劑在疼痛的臨床試驗中耐受性良好，因此我們應(yīng)該能夠快速將其轉(zhuǎn)入癌癥治療的臨床試驗中。
樂和她的同事在她的癌癥代謝實驗室進行了幾項實驗來研究。他們首先使用一種叫做質(zhì)譜的技術(shù)來測量由氨基酸谷氨酰胺產(chǎn)生的分解產(chǎn)物，并發(fā)現(xiàn)在由癌基因MYC轉(zhuǎn)化的晚期人類伯基特淋巴瘤細胞中，NAAG比未被MYC轉(zhuǎn)化的細胞中更豐富。他們還發(fā)現(xiàn)，NAAG在人類晚期卵巢癌細胞中比在人類原發(fā)性卵巢腫瘤中更豐富，并且來自膠質(zhì)母細胞瘤腦腫瘤患者的樣本濃度總是高于生長緩慢的腦膜瘤腦腫瘤。
隨后，樂的團隊研究了人類患者的總體水平是否與腫瘤分級有關(guān)。通過測量腦腫瘤患者血漿樣本中的NAAG濃度，研究人員發(fā)現(xiàn)多形性膠質(zhì)母細胞瘤(最具侵襲性的腦癌)患者體內(nèi)的NAAG濃度明顯高于神經(jīng)膠質(zhì)瘤或腦膜瘤患者。
使用小鼠人類伯基特淋巴瘤腫瘤模型，研究人員還發(fā)現(xiàn)，NAAG水平隨著腫瘤的生長和消退而升高和降低。
“總之，這些發(fā)現(xiàn)強烈地將NAAG的血漿濃度與腫瘤生長速率聯(lián)系起來，并建議進一步探索外周血中NAAG的測量，以便在癌癥治療期間及時監(jiān)測腫瘤生長，”Le說?！斑@些結(jié)果并沒有使NAAG成為一個潛在的診斷標志，而是一個預(yù)后標志，這是一個潛在的有價值的無創(chuàng)評估腫瘤進展的方法?！?
此前的研究由樂指導(dǎo)，2012年發(fā)表在《細胞冶金》雜志上，2016年發(fā)表在《國家科學(xué)院院刊》上，發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺代謝在癌癥生長中起重要作用。
“7年前，我們發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺是癌癥代謝的一大難題，抑制谷氨酰胺向谷氨酸的轉(zhuǎn)化是抑制癌癥生長的正確目標，”Le說?！笆聦嵶C明，這是正確的。但這還不夠，因為癌細胞還有另一種方式可以通過這個隱藏的蓄水池制造谷氨酸。瞄準這兩種方法可以改善癌癥治療，”她補充道。
Le警告說，這些發(fā)現(xiàn)只適用于表達GCPII的癌癥。“對于GCPII陰性的癌癥，她說，NAAG可能通過替代方式在促進癌細胞生長方面發(fā)揮另一種作用，但需要研究來證實這一想法。
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