約翰霍普金斯醫(yī)學院的研究人員使用人類癌細胞、腫瘤和癌癥患者的血液樣本來揭示神經遞質在侵襲性癌癥擴散中的作用。神經遞質是將脈沖從神經元傳遞到其他靶細胞的化學“信使”。
這項工作發(fā)表在4月9日出版的《細胞報告》雜志上。人們發(fā)現，這種被稱為N-乙酰基-谷胱甘肽-谷氨酸(NAAG)的神經遞質NAAG在癌癥中更為豐富，并且與低級別腫瘤相比，它具有快速生長和擴散的趨勢——或所謂的晚期癌癥。研究人員表示，它是癌癥治療期間腫瘤進展或消退的潛在標志。實驗還證明，NAAG是谷氨酸的來源，谷氨酸是腫瘤中癌細胞作為生存基因使用的化學物質，表達谷氨酸羧肽酶(GCPII)的酶。該團隊還發(fā)現，通過使用一種名為2-PMPA的藥物治療小鼠卵巢中的人類卵巢腫瘤，可以防止GCPII的活性，并降低腫瘤重量和谷氨酸濃度。他們指出，對于GCPII和谷氨酰胺酶，也就是將谷氨酰胺轉化為谷氨酸的酶，
“我們的研究表明，當其他來源的谷氨酸產量有限時，NAAG可以作為一個重要的蓄水池，通過GCPII向癌細胞提供谷氨酸，”高級研究作者安妮勒(Anne Le)醫(yī)學博士，HDR，約翰霍普金斯大學病理學和腫瘤學副教授。發(fā)現GCPII抑制劑在疼痛的臨床試驗中耐受性良好，因此我們應該能夠快速將其轉入癌癥治療的臨床試驗中。
樂和她的同事在她的癌癥代謝實驗室進行了幾項實驗來研究。他們首先使用一種叫做質譜的技術來測量由氨基酸谷氨酰胺產生的分解產物，并發(fā)現在由癌基因MYC轉化的晚期人類伯基特淋巴瘤細胞中，NAAG比未被MYC轉化的細胞中更豐富。他們還發(fā)現，NAAG在人類晚期卵巢癌細胞中比在人類原發(fā)性卵巢腫瘤中更豐富，并且來自膠質母細胞瘤腦腫瘤患者的樣本濃度總是高于生長緩慢的腦膜瘤腦腫瘤。
隨后，樂的團隊研究了人類患者的總體水平是否與腫瘤分級有關。通過測量腦腫瘤患者血漿樣本中的NAAG濃度，研究人員發(fā)現多形性膠質母細胞瘤(最具侵襲性的腦癌)患者體內的NAAG濃度明顯高于神經膠質瘤或腦膜瘤患者。
使用小鼠人類伯基特淋巴瘤腫瘤模型，研究人員還發(fā)現，NAAG水平隨著腫瘤的生長和消退而升高和降低。
“總之，這些發(fā)現強烈地將NAAG的血漿濃度與腫瘤生長速率聯系起來，并建議進一步探索外周血中NAAG的測量，以便在癌癥治療期間及時監(jiān)測腫瘤生長，”Le說。“這些結果并沒有使NAAG成為一個潛在的診斷標志，而是一個預后標志，這是一個潛在的有價值的無創(chuàng)評估腫瘤進展的方法?！?
此前的研究由樂指導，2012年發(fā)表在《細胞冶金》雜志上，2016年發(fā)表在《國家科學院院刊》上，發(fā)現谷氨酰胺代謝在癌癥生長中起重要作用。
“7年前，我們發(fā)現谷氨酰胺是癌癥代謝的一大難題，抑制谷氨酰胺向谷氨酸的轉化是抑制癌癥生長的正確目標，”Le說?！笆聦嵶C明，這是正確的。但這還不夠，因為癌細胞還有另一種方式可以通過這個隱藏的蓄水池制造谷氨酸。瞄準這兩種方法可以改善癌癥治療，”她補充道。
Le警告說，這些發(fā)現只適用于表達GCPII的癌癥?！皩τ贕CPII陰性的癌癥，她說，NAAG可能通過替代方式在促進癌細胞生長方面發(fā)揮另一種作用，但需要研究來證實這一想法。
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