患有高危血癌 T 細胞急性淋巴細胞白血病 (T-ALL) 的兒童非常需要更有效的治療方法。圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學家利用稱為蛋白水解靶向嵌合體 (PROTAC) 的最新化學技術為這些患者開發(fā)了一種藥物。研究結果今天發(fā)表在《科學轉化醫(yī)學》上。
先前由圣裘德藥學和藥物科學與腫瘤學系的共同通訊作者 Jun J. Yang 博士領導的研究表明,蛋白質 LCK 是 44% 的 T-ALL 兒童的重要藥物靶點。這項工作于 2021 年發(fā)表在《自然癌癥》上,證明了使用常見的化療藥物達沙替尼治療 LCK 的可行性。不幸的是,像達沙替尼這樣的小分子抑制劑有兩個重要的弱點:它們通常只能暫時阻斷靶點,并且癌細胞會發(fā)生變異以規(guī)避藥物的特定作用。
“設計蛋白質的小分子抑制劑就像用鑰匙堵住鎖,”楊說。“當它完全正確時效果很好,但如果藥物脫落,蛋白質將恢復其正常功能。PROTAC 方法是不同的。你沒有阻止蛋白質目標,而是將其炸毀,使其不那里已經(jīng)沒有了,永遠不會回來了。”
PROTACs:一種不同的靶向治療方法
PROTACs不是阻斷靶蛋白,而是誘導靶標的降解,從而消除它。他們通過一種靶向機制使蛋白質(在這種情況下為 LCK)接近 E3泛素連接酶,然后標記它被細胞的天然機制破壞以處理不需要的蛋白質。
共同通訊作者 Zoran Rankovic 博士,St. Jude 化學生物學與治療學系,使用了一種名為苯基戊二酰亞胺的新型 E3 連接酶導向基序來開發(fā) St. Jude LCK-PROTAC SJ11646。該基序被證明優(yōu)于 PROTAC 設計中常用的其他 E3 導向分子。研究人員此前在Angewandte Chemie上發(fā)表了苯基戊二酰亞胺的開發(fā)進展。
T-ALL 的新療法
Yang、Rankovic 和他們的同事表明,SJ11646 在消除 LCK 蛋白和殺死 LCK 激活的 T-ALL 方面非常有效。藥代動力學和藥效學分析發(fā)現(xiàn),在患者來源的 T-ALL 異種移植模型中,與達沙替尼相比,SJ11646 將 LCK 信號抑制的持續(xù)時間提高了 630%。這種改善轉化為白血病小鼠模型的延長生存期。
該研究為 LCK 靶向 PROTAC 方法作為 T-ALL 的可能治療方法提供了臨床前原理證明。研究人員現(xiàn)在還在數(shù)百種其他癌癥模型中測試 SJ11646。他們的工作為開發(fā)其他基于降解的療法提供了藍圖。
“靶向蛋白質降解是一種新的化學生物學范式,對藥物發(fā)現(xiàn)有很大的希望,”蘭科維奇說。“雖然它仍需要優(yōu)化以用作白血病治療,但我們有強有力的臨床前原則證明,證明了這種方法的可行性。”
該研究的共同第一作者是 St. Jude 的Jianzhong Hu 和 Jamie Jarusiewicz。其他作者是賓夕法尼亞大學的 David Teachey;以及來自 St. Jude 的 Guoqing Du、Gisele Nishiguchi、Satosh Yoshimura、John Panetta、Zhenhua li、Jaeki Min、Lei Yang、Divyabharathi Chepyala、Marisa Actis、Noemi Reyes、Brandon Smart 和 Ching-Hon Pui。
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