患有高危血癌 T 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病 (T-ALL) 的兒童非常需要更有效的治療方法。圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家利用稱為蛋白水解靶向嵌合體 (PROTAC) 的最新化學(xué)技術(shù)為這些患者開發(fā)了一種藥物。研究結(jié)果今天發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上。
先前由圣裘德藥學(xué)和藥物科學(xué)與腫瘤學(xué)系的共同通訊作者 Jun J. Yang 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究表明，蛋白質(zhì) LCK 是 44% 的 T-ALL 兒童的重要藥物靶點(diǎn)。這項(xiàng)工作于 2021 年發(fā)表在《自然癌癥》上，證明了使用常見的化療藥物達(dá)沙替尼治療 LCK 的可行性。不幸的是，像達(dá)沙替尼這樣的小分子抑制劑有兩個(gè)重要的弱點(diǎn)：它們通常只能暫時(shí)阻斷靶點(diǎn)，并且癌細(xì)胞會(huì)發(fā)生變異以規(guī)避藥物的特定作用。
“設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)的小分子抑制劑就像用鑰匙堵住鎖，”楊說。“當(dāng)它完全正確時(shí)效果很好，但如果藥物脫落，蛋白質(zhì)將恢復(fù)其正常功能。PROTAC 方法是不同的。你沒有阻止蛋白質(zhì)目標(biāo)，而是將其炸毀，使其不那里已經(jīng)沒有了，永遠(yuǎn)不會(huì)回來了。”
PROTACs：一種不同的靶向治療方法
PROTACs不是阻斷靶蛋白，而是誘導(dǎo)靶標(biāo)的降解，從而消除它。他們通過一種靶向機(jī)制使蛋白質(zhì)(在這種情況下為 LCK)接近 E3泛素連接酶，然后標(biāo)記它被細(xì)胞的天然機(jī)制破壞以處理不需要的蛋白質(zhì)。
共同通訊作者 Zoran Rankovic 博士，St. Jude 化學(xué)生物學(xué)與治療學(xué)系，使用了一種名為苯基戊二酰亞胺的新型 E3 連接酶導(dǎo)向基序來開發(fā) St. Jude LCK-PROTAC SJ11646。該基序被證明優(yōu)于 PROTAC 設(shè)計(jì)中常用的其他 E3 導(dǎo)向分子。研究人員此前在Angewandte Chemie上發(fā)表了苯基戊二酰亞胺的開發(fā)進(jìn)展。
T-ALL 的新療法
Yang、Rankovic 和他們的同事表明，SJ11646 在消除 LCK 蛋白和殺死 LCK 激活的 T-ALL 方面非常有效。藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在患者來源的 T-ALL 異種移植模型中，與達(dá)沙替尼相比，SJ11646 將 LCK 信號(hào)抑制的持續(xù)時(shí)間提高了 630%。這種改善轉(zhuǎn)化為白血病小鼠模型的延長生存期。
該研究為 LCK 靶向 PROTAC 方法作為 T-ALL 的可能治療方法提供了臨床前原理證明。研究人員現(xiàn)在還在數(shù)百種其他癌癥模型中測(cè)試 SJ11646。他們的工作為開發(fā)其他基于降解的療法提供了藍(lán)圖。
“靶向蛋白質(zhì)降解是一種新的化學(xué)生物學(xué)范式，對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)有很大的希望，”蘭科維奇說。“雖然它仍需要優(yōu)化以用作白血病治療，但我們有強(qiáng)有力的臨床前原則證明，證明了這種方法的可行性。”
該研究的共同第一作者是 St. Jude 的Jianzhong Hu 和 Jamie Jarusiewicz。其他作者是賓夕法尼亞大學(xué)的 David Teachey;以及來自 St. Jude 的 Guoqing Du、Gisele Nishiguchi、Satosh Yoshimura、John Panetta、Zhenhua li、Jaeki Min、Lei Yang、Divyabharathi Chepyala、Marisa Actis、Noemi Reyes、Brandon Smart 和 Ching-Hon Pui。
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