休斯頓——德克薩斯大學 MD 安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，按結構和功能對表皮生長因子受體 (EGFR) 突變進行分組提供了一個準確的框架，可以將非小細胞肺癌(NSCLC)患者與正確的藥物相匹配。今天發(fā)表在《自然》雜志上的研究結果確定了四個突變亞組，并引入了一種測試酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 的新策略，以及獲得批準的靶向治療的即時臨床機會。
“已經(jīng)在患者中發(fā)現(xiàn)了 70 多種不同的 EGFR 突變，但藥物僅被批準用于其中的少數(shù)。我們研究的直接影響之一是發(fā)現(xiàn)我們已經(jīng)擁有的療法可能對這些突變中的許多有效。對于某些突變，較舊的藥物實際上可能效果更好，而對于其他突變，新藥效果更好，”醫(yī)學博士、博士約翰·海馬赫 (John Heymach)說。，胸部/頭頸腫瘤內科主席和該研究的資深作者。“目前，在缺乏指導的情況下，臨床醫(yī)生經(jīng)常對所有 EGFR 突變使用最新的治療方法。這種模型可以幫助我們立即為患者選擇更好的療法，并有望為特定的突變亞組開發(fā)更好的藥物。”
第一代、第二代和第三代 TKI 使用不同的機制來靶向 EGFR 蛋白。Heymach 和他的團隊發(fā)現(xiàn)，基于給定組內的突變如何在功能上影響蛋白質上的藥物結合袋，藥物對某些亞組更有效。
該團隊確定的四個 EGFR 突變 NSCLC 亞組是：
經(jīng)典樣突變，對藥物結合幾乎沒有影響
T790M 樣突變，在疏水性裂隙中包含至少一個突變，通常在對第一代靶向治療產(chǎn)生抗性后獲得
外顯子 20 環(huán)插入突變，其特征是在外顯子 20 的 αC-螺旋 C 端后的環(huán)中插入了額外的氨基酸
P-loopαC-螺旋壓縮 (PACC)突變位于 ATP 結合口袋的內表面或 αC-螺旋的 C-末端
目前在 EGFR 突變型 NSCLC 中測試新藥的方法是基于外顯子編號，這表明突變發(fā)生在 DNA 的線性部分內。在臨床研究和實驗室模型中，按外顯子分組突變產(chǎn)生的結果大多是異質性的，作者指出，這似乎表明外顯子數(shù)量與藥物敏感性或耐藥性之間的相關性較差。
“在給定的外顯子內，突變差異很大。我們根據(jù)突變如何影響 EGFR 結構和藥物結合來組織突變，這允許同時在整個結構相似的突變組中測試藥物，”Heymach 說。“我們相信這可能成為對突變進行分類和描述，然后將它們與正確的藥物配對的新標準方法。”
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