休斯頓——德克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，按結(jié)構(gòu)和功能對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 突變進(jìn)行分組提供了一個(gè)準(zhǔn)確的框架，可以將非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者與正確的藥物相匹配。今天發(fā)表在《自然》雜志上的研究結(jié)果確定了四個(gè)突變亞組，并引入了一種測(cè)試?yán)野彼峒っ敢种苿?(TKI) 的新策略，以及獲得批準(zhǔn)的靶向治療的即時(shí)臨床機(jī)會(huì)。
“已經(jīng)在患者中發(fā)現(xiàn)了 70 多種不同的 EGFR 突變，但藥物僅被批準(zhǔn)用于其中的少數(shù)。我們研究的直接影響之一是發(fā)現(xiàn)我們已經(jīng)擁有的療法可能對(duì)這些突變中的許多有效。對(duì)于某些突變，較舊的藥物實(shí)際上可能效果更好，而對(duì)于其他突變，新藥效果更好，”醫(yī)學(xué)博士、博士約翰·海馬赫 (John Heymach)說。，胸部/頭頸腫瘤內(nèi)科主席和該研究的資深作者。“目前，在缺乏指導(dǎo)的情況下，臨床醫(yī)生經(jīng)常對(duì)所有 EGFR 突變使用最新的治療方法。這種模型可以幫助我們立即為患者選擇更好的療法，并有望為特定的突變亞組開發(fā)更好的藥物。”
第一代、第二代和第三代 TKI 使用不同的機(jī)制來靶向 EGFR 蛋白。Heymach 和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，基于給定組內(nèi)的突變?nèi)绾卧诠δ苌嫌绊懙鞍踪|(zhì)上的藥物結(jié)合袋，藥物對(duì)某些亞組更有效。
該團(tuán)隊(duì)確定的四個(gè) EGFR 突變 NSCLC 亞組是：
經(jīng)典樣突變，對(duì)藥物結(jié)合幾乎沒有影響
T790M 樣突變，在疏水性裂隙中包含至少一個(gè)突變，通常在對(duì)第一代靶向治療產(chǎn)生抗性后獲得
外顯子 20 環(huán)插入突變，其特征是在外顯子 20 的 αC-螺旋 C 端后的環(huán)中插入了額外的氨基酸
P-loopαC-螺旋壓縮 (PACC)突變位于 ATP 結(jié)合口袋的內(nèi)表面或 αC-螺旋的 C-末端
目前在 EGFR 突變型 NSCLC 中測(cè)試新藥的方法是基于外顯子編號(hào)，這表明突變發(fā)生在 DNA 的線性部分內(nèi)。在臨床研究和實(shí)驗(yàn)室模型中，按外顯子分組突變產(chǎn)生的結(jié)果大多是異質(zhì)性的，作者指出，這似乎表明外顯子數(shù)量與藥物敏感性或耐藥性之間的相關(guān)性較差。
“在給定的外顯子內(nèi)，突變差異很大。我們根據(jù)突變?nèi)绾斡绊?EGFR 結(jié)構(gòu)和藥物結(jié)合來組織突變，這允許同時(shí)在整個(gè)結(jié)構(gòu)相似的突變組中測(cè)試藥物，”Heymach 說。“我們相信這可能成為對(duì)突變進(jìn)行分類和描述，然后將它們與正確的藥物配對(duì)的新標(biāo)準(zhǔn)方法。”
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