伊利諾伊州香檳市——幾十年來，科學家們一直在努力尋找能夠對抗革蘭氏陰性菌的抗生素，革蘭氏陰性菌會導致醫(yī)院環(huán)境中一些最致命的感染，并且最有可能對現(xiàn)有抗生素的治療產生抗藥性。在《化學科學》雜志上報道的一項研究中，研究人員開發(fā)了一種新方法來確定具有特定化學特性的抗生素如何穿過革蘭氏陰性細菌無法穿透的細胞包膜中的小孔。
“抗生素耐藥性是目前世界上的一個主要臨床問題，”伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校生物化學教授Emad Tajkhorshid 說，他是生物物理學博士的領導者。學生Nandan Haloi和Archit Kumar Vasan，以及生物化學研究科學家 Po-Chao Wen。“美國每年有數(shù)萬人死于無法治愈的細菌感染，而世界其他地區(qū)的問題更嚴重。”
Tajkhorshid 說，這些感染中的大多數(shù)可歸因于革蘭氏陰性細菌，它們具有許多抗生素無法穿透的堅硬外細胞膜。2017 年，伊利諾伊大學化學教授兼當前研究的合著者Paul Hergenrother在《自然》雜志上報道說，他的團隊已經確定了一組可以通過革蘭氏陰性細菌膜的抗生素化合物的化學規(guī)則。使用這一指導，Hergenrother 和他的同事們成功地將僅對革蘭氏陽性菌有效的抗生素轉化為革蘭氏陰性菌的有效殺手，而后者更難治療。
Tajkhorshid 說，這一發(fā)現(xiàn)的一個關鍵是，如果化學家向它們添加一個帶正電荷的基團，例如胺，一些抗生素可以使用特定的膜孔穿透革蘭氏陰性細菌的細胞膜。雖然實驗證明了這個想法是有效的，但研究人員并沒有確切地理解它為什么有效。
為了更好地理解，科學家們必須在微觀水平上確定抗生素在通過時如何與細菌孔的不同部分相互作用。跟蹤分子相互作用的一種方法涉及使用超級計算機對系統(tǒng)中每個原子的化學特性進行建模，并運行模擬以揭示系統(tǒng)的行為方式。Tajkhorshid 說，這種稱為“分子動力學模擬”的技術是計算密集型的，但可能無法完全跟蹤復雜系統(tǒng)的分子行為。
為了減少計算負擔，Haloi 和 Vasan 開發(fā)了一種方法，可以在抗生素通過孔隙蠕動時生成最可能的抗生素途徑，然后允許他們的分子動力學模擬來幫助他們計算每個潛在步驟的能量學。他們對連接和不連接胺基的抗生素進行了模擬。
“通過孔隙的每條潛在通路都有與之相關的能量，我們正在尋找能量最有利的通路，”Tajkhorshid 說。
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