伊利諾伊州香檳市——幾十年來，科學(xué)家們一直在努力尋找能夠?qū)垢锾m氏陰性菌的抗生素，革蘭氏陰性菌會導(dǎo)致醫(yī)院環(huán)境中一些最致命的感染，并且最有可能對現(xiàn)有抗生素的治療產(chǎn)生抗藥性。在《化學(xué)科學(xué)》雜志上報道的一項研究中，研究人員開發(fā)了一種新方法來確定具有特定化學(xué)特性的抗生素如何穿過革蘭氏陰性細(xì)菌無法穿透的細(xì)胞包膜中的小孔。
“抗生素耐藥性是目前世界上的一個主要臨床問題，”伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校生物化學(xué)教授Emad Tajkhorshid 說，他是生物物理學(xué)博士的領(lǐng)導(dǎo)者。學(xué)生Nandan Haloi和Archit Kumar Vasan，以及生物化學(xué)研究科學(xué)家 Po-Chao Wen。“美國每年有數(shù)萬人死于無法治愈的細(xì)菌感染，而世界其他地區(qū)的問題更嚴(yán)重。”
Tajkhorshid 說，這些感染中的大多數(shù)可歸因于革蘭氏陰性細(xì)菌，它們具有許多抗生素?zé)o法穿透的堅硬外細(xì)胞膜。2017 年，伊利諾伊大學(xué)化學(xué)教授兼當(dāng)前研究的合著者Paul Hergenrother在《自然》雜志上報道說，他的團隊已經(jīng)確定了一組可以通過革蘭氏陰性細(xì)菌膜的抗生素化合物的化學(xué)規(guī)則。使用這一指導(dǎo)，Hergenrother 和他的同事們成功地將僅對革蘭氏陽性菌有效的抗生素轉(zhuǎn)化為革蘭氏陰性菌的有效殺手，而后者更難治療。
Tajkhorshid 說，這一發(fā)現(xiàn)的一個關(guān)鍵是，如果化學(xué)家向它們添加一個帶正電荷的基團，例如胺，一些抗生素可以使用特定的膜孔穿透革蘭氏陰性細(xì)菌的細(xì)胞膜。雖然實驗證明了這個想法是有效的，但研究人員并沒有確切地理解它為什么有效。
為了更好地理解，科學(xué)家們必須在微觀水平上確定抗生素在通過時如何與細(xì)菌孔的不同部分相互作用。跟蹤分子相互作用的一種方法涉及使用超級計算機對系統(tǒng)中每個原子的化學(xué)特性進行建模，并運行模擬以揭示系統(tǒng)的行為方式。Tajkhorshid 說，這種稱為“分子動力學(xué)模擬”的技術(shù)是計算密集型的，但可能無法完全跟蹤復(fù)雜系統(tǒng)的分子行為。
為了減少計算負(fù)擔(dān)，Haloi 和 Vasan 開發(fā)了一種方法，可以在抗生素通過孔隙蠕動時生成最可能的抗生素途徑，然后允許他們的分子動力學(xué)模擬來幫助他們計算每個潛在步驟的能量學(xué)。他們對連接和不連接胺基的抗生素進行了模擬。
“通過孔隙的每條潛在通路都有與之相關(guān)的能量，我們正在尋找能量最有利的通路，”Tajkhorshid 說。
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