已知有 200 多個(gè)不同的基因組區(qū)域可以調(diào)節(jié) IBD 的風(fēng)險(xiǎn)。然而，這些風(fēng)險(xiǎn)基因促進(jìn) IBD 的具體途徑和與環(huán)境的相互作用在很大程度上仍是未知的。“遺傳和環(huán)境的相互作用使 IBD 成為一種非常復(fù)雜的疾病。此外，這是一項(xiàng)特別具有挑戰(zhàn)性的研究，”德累斯頓工業(yè)大學(xué)德累斯頓再生治療中心 (CRTD) 研究組組長、德累斯頓大學(xué)醫(yī)院分子胃腸病學(xué)副教授 Sebastian Zeissig 教授說。
Zeissig 教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)小組研究了X 連鎖凋亡蛋白抑制劑(XIAP)基因的突變。大約 30% 的患有這種遺傳病的人會患上 IBD，這表明該疾病有很大的遺傳因素，但也表明遺傳背景只是等式的一部分。Zeissig 教授和他的團(tuán)隊(duì)研究了XIAP突變，以檢查這種遺傳缺陷和環(huán)境因素之間的串?dāng)_如何促進(jìn) IBD。
破壞針對細(xì)菌的免疫反應(yīng)的遺傳缺陷
研究人員觀察到，人類和小鼠中XIAP基因的缺失與潘氏細(xì)胞(小腸內(nèi)壁的細(xì)胞)的缺陷有關(guān)。“潘氏細(xì)胞對于控制微生物組至關(guān)重要，”蔡西格教授解釋說。“這些細(xì)胞產(chǎn)生充當(dāng)抗生素的小分子。當(dāng)分泌到腸道時(shí)，這些分子會殺死細(xì)菌。通過這種方式，微生物組的組成得到了控制，并且可以防止細(xì)菌進(jìn)入腸道組織。”如果沒有功能性XIAP基因，Paneth 細(xì)胞就無法在相同程度上產(chǎn)生和釋放抗菌分子。這反過來又導(dǎo)致微生物組失衡。
基因加載槍，但環(huán)境扣動扳機(jī)
“令人著迷的觀察是，盡管存在這些缺陷，小鼠并沒有發(fā)生腸道炎癥，”蔡西格教授說。只有在引入一種對普通小鼠無害的特定類型的細(xì)菌后，XIAP基因缺陷的小鼠才會出現(xiàn)讓人聯(lián)想到 IBD 的腸道炎癥。“這可以解釋為什么大多數(shù)具有該基因突變的患者不會發(fā)展為 IBD。遺傳條件產(chǎn)生易感環(huán)境。但最終引發(fā)炎癥的是接觸特定細(xì)菌，”蔡西格教授解釋說。
新療法的潛力
在觀察到XIAP基因的缺失導(dǎo)致 Paneth 細(xì)胞受損和微生物組失衡后，研究人員決定測試一種可能的干預(yù)措施。他們將類似于健康潘氏細(xì)胞產(chǎn)生的抗菌分子重新引入具有遺傳缺陷的小鼠。即使在致病細(xì)菌存在的情況下，這些分子也能夠預(yù)防腸道炎癥。
這些結(jié)果表明個(gè)性化 IBD 治療的潛在新機(jī)會。“抗菌分子是否可能成為一種潛在的治療選擇還有待觀察——不僅適用于具有 XIAP 缺失的個(gè)體，還適用于其他 IBD 相關(guān)遺傳缺陷破壞 Paneth 細(xì)胞的個(gè)體，”Zeissig 教授補(bǔ)充道。
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