即使面對強大的細胞免疫療法(如CAR T細胞療法)，一些癌細胞也會拒絕死亡，賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌癥中心的最新研究正在闡明原因。在一項新的研究中，研究人員描述了癌細胞自身的死亡受體途徑如何在決定它們對CAR T細胞的反應中發(fā)揮核心作用。這是第一個研究表明，自然癌癥的特征可以影響對CAR T細胞的反應，而癌細胞可以驅動CAR T細胞功能障礙的發(fā)展。這些發(fā)現(xiàn)可能為將來對CAR T治療耐藥的血液腫瘤患者的免疫治療提供指導。這一發(fā)現(xiàn)今天發(fā)表在《美國癌癥研究協(xié)會》雜志《癌癥發(fā)現(xiàn)》上。
CAR T細胞療法可以修飾患者自身的免疫T細胞，這些細胞將被收集并重新編程，以潛在地發(fā)現(xiàn)和破壞癌細胞。將這些細胞注射到患者體內后，它們會繁殖并攻擊，目標是表達CD19蛋白的細胞。在急性淋巴細胞白血病(ALL)中，約有10%至20%的患者患有CAR T細胞耐藥疾病，但直到現(xiàn)在，研究人員仍不知道原因。
該研究的共同作者、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院血液-腫瘤學助理教授、賓夕法尼亞大學艾布拉姆斯森癌癥中心細胞免疫治療中心成員凱爾魯埃拉(Kyle Ruela)醫(yī)學博士說：“大多數(shù)理論都圍繞著T細胞的缺陷展開，但我們在這里展示的是，問題在于癌細胞本身的重要死亡信號通路，這阻礙了T細胞發(fā)揮作用。魯埃拉的資深作者之一是薩爾吉爾，醫(yī)學博士，賓夕法尼亞大學血液腫瘤學助理教授。
首先，研究人員基于全基因組CRISPR/Cas9篩選了名為Nalm6的ALL細胞系，以分離與抗性相關的途徑。CRISPR是一種基因編輯工具，可以有效地靶向特定的遺傳密碼片段，并在精確的位置修飾DNA，用于某些情況下的實驗和治療。細胞被編輯以失去單個基因的功能，并與CAR T細胞結合24小時以識別驅動主要抗性的途徑。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，在所有抵抗CAR T攻擊的細胞中，參與激活細胞死亡途徑的基因(FADD、BID、CASP8和TNFRSF10B)已經(jīng)耗盡，而抵抗細胞死亡途徑所需的許多基因(CFLAR、TRAF2和BIRC2)卻非常豐富。當他們在動物模型中測試時，效果甚至超過了他們在體外觀察到的效果。研究人員最初對這種差異感到困惑，這促使他們研究癌癥對試圖殺死它的T細胞的影響。這導致他們發(fā)現(xiàn)癌細胞存活時間延長會導致T細胞功能障礙。
然后，該團隊通過分析有反應者和無反應者的白血病細胞和T細胞(輸注前后)中的基因，并使用之前CAR T測試的兒科患者樣本，探索了這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義。他們發(fā)現(xiàn)，在兩項臨床試驗中，先前確定的癌細胞中的信號轉導通路與患者對CAR治療的反應直接相關，這進一步表明死亡受體的信號轉導是ALL中CAR T細胞治療主要耐藥性的關鍵調節(jié)因子。
合著者之一、醫(yī)學博士內森辛格(Nathan Singh)醫(yī)學博士說：“我們現(xiàn)在知道，耐藥性可以分為兩個階段：癌細胞對死亡的最初耐藥性，然后是癌癥破壞T細胞功能的能力。他是醫(yī)學博士卡爾瓊(Carl June)的博士后研究員，免疫治療學教授理查德瓦格(Richard W. Vague)和細胞免疫治療中心主任。辛格現(xiàn)在是圣路易斯華盛頓大學醫(yī)學院的醫(yī)學助理教授，也是Siteman癌癥中心的研究成員?！焙喍灾?，這會導致CAR T細胞衰竭，從而使疾病發(fā)展。"
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