RIKEN腦科學(xué)中心(CBS)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，當(dāng)正常的細(xì)胞清潔過(guò)程被中斷時(shí)，小鼠起初的行為類(lèi)似于人類(lèi)自閉癥譜系障礙(ASD)和精神分裂癥的癥狀。他們發(fā)現(xiàn)，失去正常的自噬——一個(gè)恢復(fù)受損細(xì)胞成分(如蛋白質(zhì))的過(guò)程——會(huì)影響腦細(xì)胞對(duì)彼此抑制信號(hào)的反應(yīng)，并導(dǎo)致行為改變。這種復(fù)雜的信號(hào)通路可能是神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)精神疾病的新治療靶點(diǎn)。
就像一條沒(méi)有垃圾收集的城市街道，如果自噬不起作用，細(xì)胞就會(huì)窒息。自噬由一種叫做mTOR的生物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑控制。mTOR的高于正常的激活與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，在ASD患者中發(fā)現(xiàn)了一些成分突變。因此，哥倫比亞廣播公司的研究人員認(rèn)為，異常的蛋白質(zhì)清除將影響神經(jīng)元的工作方式，并可能導(dǎo)致精神癥狀的下游表現(xiàn)。他們的研究發(fā)表在4月10日的開(kāi)放獲取期刊《科學(xué)進(jìn)展》上，證實(shí)了小鼠的社會(huì)行為缺陷可能是由自噬的破壞和不需要的蛋白質(zhì)的積累引起的。
要開(kāi)始自噬，細(xì)胞需要含有Atg7基因編碼的蛋白質(zhì)。研究人員通過(guò)選擇性地從兩個(gè)細(xì)胞群中刪除該基因來(lái)創(chuàng)建敲除小鼠，這兩個(gè)細(xì)胞群是興奮性和抑制性中間神經(jīng)元，已知它們是神經(jīng)發(fā)育錯(cuò)誤和神經(jīng)精神疾病的罪魁禍?zhǔn)?。兩組小鼠都表現(xiàn)出重疊的行為異常，如焦慮增加，社交互動(dòng)和筑巢減少。RIKEN CBS資深作者、團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人Motomasa Tanaka說(shuō)：“不同類(lèi)型神經(jīng)元自噬的喪失具有相同的行為效應(yīng)，這意味著一個(gè)共同的機(jī)制正在發(fā)揮作用。
選擇受影響細(xì)胞中積累的細(xì)胞“垃圾”，研究人員發(fā)現(xiàn)了由GABARAPs組成的蛋白質(zhì)聚集體，GABARAPs是一組蛋白質(zhì)，有助于將主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的受體帶到細(xì)胞表面。這些蛋白質(zhì)不僅會(huì)積累，而且會(huì)被傾倒在p62聚集體中，并在細(xì)胞中自噬被破壞時(shí)形成。第一作者Kelvin Hui解釋說(shuō)，“自噬被視為一個(gè)回收站，p62被用作垃圾車(chē)，繞過(guò)電池去撿標(biāo)有回收的垃圾?！薄爱?dāng)回收站關(guān)閉或容量減少時(shí)，p62無(wú)處攜帶垃圾，開(kāi)始堆積在電池中，造成重大問(wèn)題?！?
這種情況下的主要問(wèn)題是神經(jīng)元無(wú)法正常交流：對(duì)于被困住的GABARAP，GABA受體不會(huì)被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞表面，神經(jīng)元會(huì)變得過(guò)度活躍。研究小組還研究了一些ASD患者的死后人腦樣本，觀(guān)察到同樣的蛋白質(zhì)聚集和p62增加。這一發(fā)現(xiàn)，以及先前對(duì)自閉癥患者和精神障礙患者遺傳缺陷的研究，進(jìn)一步暗示了自噬和蛋白質(zhì)聚集在這些疾病發(fā)病機(jī)制中的破壞。
“這是mTOR自噬和GABA信號(hào)之間關(guān)系的第一個(gè)證明，”Hui指出?！斑@些過(guò)程的變化在癌癥和糖尿病中也有發(fā)現(xiàn)，因此檢查我們?cè)谶@里發(fā)現(xiàn)的分子機(jī)制是否也與這些疾病有關(guān)，具有重要的臨床意義?！辫b于蛋白質(zhì)聚集在神經(jīng)元和行為異常中的作用，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，能夠破壞有害蛋白質(zhì)聚集的小分子是神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)精神疾病的潛在新治療因素。
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