動物毒液是發(fā)現(xiàn)新藥的源頭

動物毒液是圣保羅布坦坦研究所研究中心的研究對象。然而，在這種情況下，想法不是尋找解藥，而是利用毒液本身的特性來識別疾病的分子靶點，并利用這些知識開發(fā)出可以用作藥物的新化合物。

布坦坦研究所研究員、新靶點發(fā)現(xiàn)卓越中心(CENTD)協(xié)調員布坦特瑪麗莎楚津斯基-塔瓦西(Butant Marisa Chudzinski-Tavassi)解釋說，這項工作的重點是骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎等免疫性炎癥疾病、癌癥和神經退行性疾病。

Chudzinski-Tavassi說：“除了毒液，我們還研究從毒液和動物分泌物中分離出的毒素——來自巴西的生物多樣性和其他國家——以確定和驗證導致新藥開發(fā)的治療靶點。倫敦FAPESP周于2019年2月11日至12日在倫敦皇家學會舉行。

CENTD是一個工程研究中心(ERC)，由圣保羅研究基金會- FAPESP和葛蘭素史克公司資助。它采用現(xiàn)代復雜的分子和細胞生物學技術，包括表型多參數(shù)、原子間和蛋白質組學分析、轉錄組分析和生物信息學。

“我們建立了一個生物庫——一套生物樣本、一系列毒液、分離部分、重組蛋白和合成肽——用于維護、控制和管理CENTD進行的每項研究中使用的樣本。CENTD正在研究的疾病被建立并用于評估促炎、抗炎、細胞毒性[對細胞有毒]和細胞保護[細胞保護]活性。此外，研究信號通路的轉化模型正被用于尋找發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物的新分子靶點，”Chudzinski-Tavassi說。

“潛在的新目標確定后，需要后續(xù)驗證。為此，CENTD使用先進的分子生物學方法，如CRISPR/Cas9系統(tǒng)，用于基因敲除和表達激活，用于敲除動物以及體外和體內實驗。到目前為止，已經從已經建立和標準化的六種細胞模型中篩選出了23種各種毒液，”她說。

“在這次篩選中，選擇了三種完整的毒液用于以后的研究。為了分析抗炎或細胞保護特性，將相同的細胞模型標準化。在這種情況下，除了兩個完整的毒液，還有8個基于毒液蛋白氨基酸序列的合成肽和兩個重組蛋白，”Chudzinski-Tavassi說。

她說：“鑒于與關節(jié)炎疾病相關的不同細胞類型具有明確的抗炎和細胞保護作用，我們建議將CENTD在其復合文庫中擁有的幾種肽用作研究退行性疾病靶點的工具。

據(jù)該中心的協(xié)調員稱，正在進行的研究將有助于發(fā)現(xiàn)這些影響發(fā)生的方式。

有希望的抗腫瘤

CENTD研究人員與阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)院的研究人員合作，通過轉錄組學(基因表達研究)和蛋白質組學(表達蛋白質的綜合研究)分析了健康供體和骨關節(jié)炎供體的組織。利用生物信息學分析，他們正在破譯這些組織中差異表達的基因和蛋白質。

Chudzinski-Tavassi說：“下一步將使用以前定義為細胞保護和抗炎的肽，尋找與骨關節(jié)炎相關的新分子靶點，并為其治療做出貢獻?！?

至于癌癥模型，除了研究腫瘤細胞培養(yǎng)外，研究人員還利用所謂的翻譯模型，通過轉錄組學研究了布坦坦研究所農場馬的自發(fā)性黑色素瘤。

Chudzinski-Tavassi說：“黑色素瘤是用具有抗腫瘤作用的重組蛋白治療的，這在該小組以前的工作中已有描述。它選擇性地作用于腫瘤細胞并誘導蛋白酶體抑制，進而通過凋亡機制導致細胞死亡?！?

“來自馬腫瘤轉化模型的轉錄組分析結果顯示，抗腫瘤分子Amblyomin-X不僅對腫瘤細胞具有直接活性，還能激活動物的免疫系統(tǒng)對抗腫瘤，導致腫瘤細胞死亡?！泵庖咴约毎劳龅臋C制，”她說。

研究人員接著說，這種轉化模型的發(fā)現(xiàn)證實了該組先前在體外和體內模型中的發(fā)現(xiàn)，并揭示了與免疫原性死亡相關的靶點相關的重要新分子途徑。

PITE和ERC

2017年7月21日，CENTD遵循FAPESP技術創(chuàng)新研究伙伴關系(PITE)和工程研究中心(ERCs)的規(guī)則，與公司進行長期研究，在共同感興趣的領域分享知識，應用成果潛力巨大。

Chudzinski-Tavassi說：“CENTD有六條主要研究路線，相互重疊，涉及近35名研究人員、學生和技術人員，共有79人參與了該項目?！?

她說：“為了促進研究，購買高性能設備以實現(xiàn)高效的撞擊試驗，揭示重要的細胞現(xiàn)象，并確定負責不同表型的結構。

在這些設備中，有高含量篩選(HCS)，允許快速分析感興趣的分子和表型評估。利用這種裝置，可以評估細胞或其標記物的形態(tài)變化，這在研究各種刺激引起的細胞活性和存活中是極其重要的信息。

“在FAPESP、葛蘭素史克和布坦坦研究所的支持下，該集團在英國CENTD建立的伙伴關系已被證明是發(fā)展高影響力科學、發(fā)現(xiàn)新藥和培訓人才的有效模式。創(chuàng)新，”丘金斯基-塔瓦西說。

來自巴西和英國的數(shù)十名研究人員參加了CENTD。該中心的助理協(xié)調員是葛蘭素史克信托科學項目主任伊斯羅格洛格。

“我們與巴西的FAPESP合作，與學術研究人員合作資助創(chuàng)新項目。其中一個在CENTD。我們與FAPESP的關系是公私合作的一個很好的例子，”在葛蘭素史克工作了29年的阿根廷出生的分子生物學家格洛格說。

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