斯克里普斯研究公司的一種新的候選艾滋病毒疫苗克服了阻礙先前疫苗研究的技術(shù)障礙，并在動物實(shí)驗(yàn)中激發(fā)了強(qiáng)烈的抗艾滋病毒抗體反應(yīng)。
11月23日科學(xué)進(jìn)展的一篇論文中描述的新疫苗策略是基于HIV包膜蛋白Env。眾所周知，這種復(fù)雜的形狀轉(zhuǎn)換分子很難在疫苗中以誘導(dǎo)對艾滋病毒有用的免疫的方式產(chǎn)生。
然而，斯克里普斯研究中心的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種簡單而優(yōu)雅的方法，即使對于不同的艾滋病毒株，也可以將Env蛋白穩(wěn)定在所需的形狀。安裝在病毒樣顆粒上模擬整個病毒，穩(wěn)定的Env蛋白在小鼠和兔體內(nèi)引起強(qiáng)烈的抗HIV抗體反應(yīng)?；谶@一策略的候選疫苗目前正在猴子身上進(jìn)行測試。
斯克里普斯研究部綜合結(jié)構(gòu)和計算生物學(xué)系副教授朱江說：“我們認(rèn)為這種新方法是解決艾滋病疫苗設(shè)計中長期存在的問題的通用方法。
Env的副本研究艾滋病毒的表面；它們的主要功能是捕捉宿主細(xì)胞，并闖入其中造成感染。Env在感染中起著至關(guān)重要的作用，是感染宿主免疫系統(tǒng)中暴露最多的病毒結(jié)構(gòu)，因此一直是HIV疫苗研究的主要目標(biāo)。我們的想法是給人接種完整的Env蛋白或其亞單位，以刺激Env結(jié)合抗體的產(chǎn)生，希望這些抗體能在未來HIV暴露于病毒時，防止其感染宿主細(xì)胞。
當(dāng)然，到目前為止，還沒有艾滋病疫苗在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中取得成效。許多研究人員認(rèn)為，如果艾滋病毒疫苗在感染細(xì)胞之前以非常類似于真實(shí)病毒環(huán)境形狀的方式向免疫系統(tǒng)提供環(huán)境蛋白質(zhì)，那么它就可以發(fā)揮作用。但是正確呈現(xiàn)Env總是一個巨大的挑戰(zhàn)。
在艾滋病毒中，Env從病毒膜突出成三個緊密的簇，稱為三聚體。這些復(fù)雜的結(jié)構(gòu)在感染細(xì)胞前后呈現(xiàn)出完全不同的形狀。盡管進(jìn)行了多年的實(shí)驗(yàn)，花費(fèi)了數(shù)千萬美元，但艾滋病毒疫苗研究人員未能找到一種廣泛適用的方法，將Env三聚體穩(wěn)定在所需的感染前形狀。
“到目前為止報道的三聚體穩(wěn)定溶液已經(jīng)應(yīng)用于少數(shù)艾滋病毒毒株，但還沒有推廣，”朱說。正如我們已經(jīng)說過的，“環(huán)境三聚體的‘亞穩(wěn)態(tài)’確實(shí)是基于三聚體的HIV疫苗設(shè)計的核心問題?！?
朱作為一名生物物理學(xué)家，尋求一種更全面的方法來解決Env的穩(wěn)定性問題，在2016年的一篇論文中，他和他的Scripps Research同事報告說，修改名為HR1的Env的臨時彈性部分可能是成功的——它允許環(huán)境在感染前保持其“封閉”的形狀。
在這項(xiàng)新的研究中，他和他的團(tuán)隊表明，這種策略確實(shí)適用于來自世界各地流行的各種艾滋病毒株的環(huán)境三聚體。正如他們所說，通過這種“未切割預(yù)融合優(yōu)化”(UFO)方法生產(chǎn)的Env三聚體在封閉形狀中是穩(wěn)定的，并且可以有效地生產(chǎn)，并且對于生物技術(shù)制造中常用的細(xì)胞類型幾乎不需要純化。
“到目前為止，在我的實(shí)驗(yàn)室里，我們已經(jīng)用30到40種不同的HIV病毒改造了Envs，在大多數(shù)情況下，它的作用就像一種魅力，”朱說。
他和他的同事進(jìn)一步優(yōu)化了他們的疫苗策略，將他們穩(wěn)定的Env三聚體(一次可達(dá)60個)與模擬整個病毒球形的單個納米顆粒進(jìn)行基因連接。這樣，雖然疫苗分子是人造的，缺乏病毒復(fù)制的遺傳物質(zhì)，但它看起來非常像免疫系統(tǒng)中真正的入侵病毒，并刺激更強(qiáng)的反應(yīng)。
在小鼠身上，朱和他的團(tuán)隊僅用了8周時間就發(fā)現(xiàn)了一種納米粒子上的Env疫苗樣本，這種疫苗在實(shí)驗(yàn)室測試中成功中和了一種自然傳播的HIV病毒株——這種病毒株以前的候選疫苗通常是有針對性的。
“這是第一次任何候選的艾滋病毒疫苗在小鼠中誘導(dǎo)這種所需類型的抗體反應(yīng)，”朱說。同樣，在兔子身上獲得了前所未有的結(jié)果，證明了基于納米顆粒的方法明顯優(yōu)于使用分離的Env蛋白——它引起的反應(yīng)明顯更強(qiáng)，工作更快。
目前，由美國得克薩斯州圣安東尼奧國立衛(wèi)生研究院主辦的西南國家靈長類動物中心的24只猴子正在接受進(jìn)一步測試。
Jusco Scripps研究公司已將其艾滋病疫苗技術(shù)許可給一家初創(chuàng)公司Ufovax LLC，該公司正在贊助正在進(jìn)行的測試。Ufovax首席執(zhí)行官李稷表示：“我們現(xiàn)在正在測試兩種基于來自不同HIV毒株的Env三聚體的候選疫苗，以及第三種候選疫苗，它是三種基于Env的疫苗的混合物?！拔覀冋J(rèn)為，這種新方法代表了30年后艾滋病疫苗研究的真正突破?！?
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