2022年1月12日整理發(fā)布：局部晚期食管癌的最佳療法

2022年1月12日整理發(fā)布：食管癌主要包括食管腺癌(OAC)和食管鱗癌(SCC)，是全球第七大常見癌癥，每年導致約450000人死亡。雖然既往被視為預后不佳的癌癥，但近年來也出現了令人鼓舞的進展。

首先，高收入國家癌癥生存項目(ICBP SURVMARK-2)的報告了1995-1999年和2011-2014年兩個時間段食管癌的生存率，結果顯示在七個高收入國家中，OAC和SCC的5年生存率大約翻了一番，其中75歲以下的患者影響最大。其次，在聯(lián)合治療時代，食管癌5年生存率基準接近50%，這在20年內也翻了一番。此外，通過提高癌癥意識，監(jiān)測Barrett食管、胃食管反流病和癌癥分期的進步，增加了黏膜和黏膜下病變的早期檢出率，并允許對部分患者進行相對低風險的內鏡根除治療(EET)，如內鏡下黏膜切除術(EMR)，內鏡粘膜下剝離術(ESD)以及射頻消融術(RFA)等。

外科手術的進步，包括手術切除和淋巴結切除術范圍的標準化，圍術期護理的改善，以及包括微創(chuàng)和機器人輔助技術在內的一系列方法，為提高患者生存率創(chuàng)造了機會。隨著基因組學和分子研究的進步，我們對食管癌變和腫瘤生物學的理解逐步加深，新的治療方法不斷涌現，患者結局得以改善。

然而，盡管食管癌的診療已經取得了進步，但在日常的多學科團隊討論和決策中仍然存在一些問題，包括內鏡下治療的標準、新輔助治療的選擇、SCC 和 OAC 的差異性、對新輔助治療有明顯完全臨床反應的患者是否考慮非手術方法或者手術的方式以及免疫治療和靶向治療的作用等。

粘膜癌和粘膜下癌的內鏡治療

食管切除術曾經是高度異型增生 (high-grade dysplasia，HGD) 或黏膜浸潤 (mucosal invasion，T1a) 患者的標準方法，而在這種情況下，淋巴結轉移(<2%)的罕見性支持更有針對性的局部治療方法。因此，在最新的美國胃腸病學指南中， EMR和ESD優(yōu)于持續(xù)監(jiān)測或食管切除術。目前的治療推薦為T1b的患者保留食管切除術(粘膜下浸潤，其中淋巴結轉移發(fā)生在約20%的病例中，以及多灶性癌或不適合內鏡切除的病變)。因此，區(qū)分粘膜(T1a)和粘膜下(T1b)侵襲的能力將是有價值的。然而，內鏡超聲檢查和CT-PET都受到低敏感性的限制。

內窺鏡有助于指導患者選擇EMR和ESD。III 型病變以及某種程度上的 IIc 型病變可能與更具侵襲性的腫瘤生長有關。潰瘍性病變通常反映更深層次的疾病，由于技術原因以及替代性營養(yǎng)不良，這些疾病不太適合內鏡治療。

OAC 的 EET治療

當內鏡切除術被認為在技術上可行時，EMR已成為西方OAC(T1a-m1-3-sm1，局限于粘膜或最淺表的三分之一的黏膜的早期腫瘤)患者的標準治療。在也首選ESD。ESD越來越多地用于不可能整體進行EMR治療的較大可疑病變。治療性切除術的標準包括側緣和深緣陰性(R0)，無淋巴或血管浸潤(LVI)，G1或G2級，分化良好或中度良好，以及粘膜下層第一層(SM1)外無穿透，接近<500μm深度。在對腫瘤床進行活檢，并對整個高危區(qū)段(從鱗柱連接處上方 10 mm 到食管 Z 線遠端 5–10 mm 處)進行活檢(從近端到遠端依次采集粘膜活檢樣本)大約 8 周后，應進行內鏡切除術。RFA通常與內鏡手術聯(lián)合使用，盡管光動力療法、氬束凝固或冷凍消融也可能消融高危上皮周圍。據報道，通過此類干預措施，復發(fā)率在4.5%至14.5%之間，中位復發(fā)時間約為2年。

SCC 的 EET治療

SCC 的內鏡治療進展較少。建議使用血管不規(guī)則性，例如袢形成的喪失以及擴張和曲折血管的存在，作為預測入侵深度的指南。當與傳統(tǒng)內窺鏡結合使用時，BLI放大成像已被證明在確定侵入深度方面具有優(yōu)越性; 此外，它具有較低的觀察者之間變異性。SCC的內窺鏡手術研究最多，因此，大多數文獻都與ESD有關。 可以切除的早期病變包括假設其軸向尺寸小于5cm且不完全圓形，所有具有B1血管模式(預測浸潤T1a淺表至肌肉粘膜)和B2血管模式的病變也是如此，提示肌層粘膜或淺表粘膜下層(SM1)延伸，R0、G1/G2級和LVI缺失是良好的預后指標，在特定病例中，黏膜下層(≤200μm)的淺表浸潤是可以接受的。邊緣受累和不良病變(如 LVI)提示需要額外治療——食管切除術或輔助放化療。在176例最初患有ESD的患者中，87例患有pT1a伴LVI，其余患者患有pT1b腫瘤，并接受輔助放化療，報告3年的生存率為90%，因此該方法可作為食管切除術的有效替代方案。

局部晚期食管癌的最佳療法

術前放化療已成為局部晚期可切除食管癌或交界癌患者的標準治療方式，主要基于CROSS試驗。該研究納入366名患者，其中75%為OAC，研究結果最初于2012年發(fā)表。結果顯示，對于局部晚期食管癌患者，新輔助放化療(紫杉醇、卡鉑和 41.4 Gy/23 級分)優(yōu)于單獨手術治療。OAC患者的中位生存期(OS)為45個月，SCC患者的中位OS為81.6個月，而手術組僅為24個月。多模式治療(新輔助治療后進根治性手術切除)的 5 年OS率為 47%，且無明顯增加手術死亡率的證據。盡管結局突出，但關鍵問題仍然存在，特別是這種方法是否優(yōu)于無放療圍手術期化療，以及確定性放化療是否是圍手術期化療的有效替代方案。

對于胃癌術前新輔助化療方案的選擇，德國FLOT-4研究試圖對比FLOT方案[氟尿嘧啶(5-FU)、四氫葉酸、奧沙利鉑和多西他賽]和ECF方案(表柔比星、順鉑和5-FU)的優(yōu)劣，結果顯示，FLOT組的中位OS為50個月，病理完全緩解(pCR)率為16%，而對照組中位OS為35個月，pCR率為僅6%。

以CROSS方案為代表的新輔助放化療是否優(yōu)于最佳圍手術期化療(FLOT)是當前的主要關注點。先前的研究，包括提前結束的III期POET隨機對照試驗、II期隨機對照試驗(NeoRES-1)和小型澳大利亞隨機對照試驗顯示，與圍手術期化療相比，使用多模式方案未能顯示出任何生存優(yōu)勢。在NeoRES-1研究中，多模式與單獨化療相比，3年OS率分別為47%和49%，P = 0.77，盡管pCR率較高(28%vs 9%)，病理性(ypN0)受累淋巴結數量較少(38%vs 65%，P = 0.001)，但是圍手術期死亡率增加。

目前已有多個對比術前放化療和術前化療及圍手術期化療的Ⅲ期臨床研究正在開展。ESOPEC是一項前瞻性、多中心Ⅲ期RCT研究，在食管腺癌患者中，比較CROSS新輔助放化療方案和圍術期FLOT化療方案的療效。Neo-AEGIS是一項開放標簽、多中心Ⅲ期RCT研究，在食管腺癌/食管胃結合部癌患者中比較CROSS新輔助放化療方案和圍術期mMAGIC化療方案的療效。TOPGEAR研究是一項評估新輔助放化療對比ECF方案新輔助化療用于可切除性胃/食管胃結合部腺癌的隨機、多中心、Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，至2017年4月，Ⅱ期研究結果顯示：相比新輔助化療組，新輔助放化療組不良反應相當，手術并發(fā)癥相當，因此該研究正在繼續(xù)進行III期患者入組。

另一種多模式策略是探索新輔助治療中放療與化療的最佳聯(lián)合方案。NEOSCOPE研究將85例患者隨機分配接受新輔助奧沙利鉑-卡培他濱或卡鉑-紫杉醇聯(lián)合45 Gy同步放療，結果卡鉑-紫杉醇組的pCR率較高。PROTECT-1402研究將FOLFOX聯(lián)合放療與CROSS方案進行了比較。2年OS率為61.8%(95%CI 55.7-68.5%)，應答者的中位緩解時間為40.2個月，無應答者的中位緩解時間為27.4個月，FOLFOX聯(lián)合放療在應答者中療效最佳。

食管鱗癌

盡管大多數食管癌試驗均納入了OAC和SCC患者，但在CROSS試驗中，新輔助放化療后SCC與OAC的pCR率分別為49%和23%，這表明SCC對放療方案的敏感性更高。雖然接受治療的SCC患者人數很少(n = 41)，但其優(yōu)異的緩解率和生存率已經成為了基準。一項多中心隨機對照試驗(NEOCRTE5010)納入了451例SCC患者，接受新輔助放化療的患者中位生存期為100個月，pCR率為43.2% (P = 0.025)，明顯優(yōu)于單純手術。

由于東西方差異，在，新輔助化療+手術是Ⅱ-Ⅲ期食管鱗癌患者的標準治療方式，放化療主要用于拒絕手術或有手術禁忌癥的患者。JCOG1109研究是一項于2012年開始的三臂Ⅲ期臨床試驗。研究目的是證實對于cⅠB、Ⅱ、Ⅲ期(除T4外)的食管鱗癌患者，作為新輔助治療，多西他賽+順鉑+5-FU(DCF)優(yōu)于順鉑+5-FU，以及順鉑+ 5-FU方案同步放療(41.4 Gy)優(yōu)于順鉑+ 5-FU。

相反，西方的爭論點主要在于新輔助放化療加手術治療與根治性同步放化療，兩者在國際指南和Cochrane系統(tǒng)評價數據庫中被視為等效，主要基于兩項隨機對照試驗。2005年發(fā)表的一項德國試驗(n = 189)比較了cT3和cT4腫瘤患者的放化療(順鉑，依托泊苷-40 Gy)，隨后手術和持續(xù)放化療增加到65 Gy，所有患者均接受了氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、依托泊苷和順鉑的初始誘導化療。與接受新輔助放化療的患者相比，接受手術的患者2年無進展生存期得到改善(64% vs 40%，P = 0.003)，但總體生存率沒有改善，院內死亡率高(11.3%)。一項法國隨機對照試驗 (FFCD 9102) 同樣顯示，手術的加入并未顯著改善生存，且術后3月死亡率顯著增加。

然而，對(美國)國家癌癥數據庫19，532例的數據分析，顯示，在非隨機比較中，新輔助放化療加手術治療的多模式治療的生存率與根治性放化療相比增加了一倍，結合CROSS研究以及一系列相關研究支持加入手術，特別是在手術死亡風險較低的現代。在，盡管術前化療比新輔助放化療加手術治療更常用，但一項JCOG0909試驗把根治性放化療治療作為初始治療，結果極佳，該方案目前被用作不愿或無法耐受手術的患者優(yōu)先的選擇。

由于SCC在西方患者中不太常見，因此擬將手術作為對照組一部分的隨機對照研究難以招募到足夠的合格患者。如果根據指南的應用、中心偏好、患者健康狀況或偏好，首選根治性放化療，那么一些局部復發(fā)的患者可能適合挽救性食管切除術。令人鼓舞的是，在一項大型人群研究中，接受新輔助放化療加手術的患者與接受挽救性食管切除術的局部復發(fā)者相比，中位生存期無顯著差異(36個月 vs 35.5個月，P = 0.8)。圍手術期結局也相似，圍手術期死亡率無差異。質子束治療(PBT)正在成為標準放療的替代方案，盡管目前缺乏試驗數據。PBT具有減少脫靶副作用的潛力，同時保持原發(fā)性腫瘤的劑量分布。早期研究表明，在 OAC 和 SCC 中可能是有效的。

晚期食管癌靶向及免疫治療

癌癥基因組學、分子生物學和免疫學的進步正在給癌癥治療帶來革命性改變。在食管癌領域主要體現在轉移性或晚期無法治愈的疾病中。

靶向治療

多中心Ⅲ期ToGA研究比較了曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單純化療在晚期 HER2+胃食管交界癌和胃癌患者中作為一線治療的作用。研究結果顯示化療聯(lián)合曲妥珠單抗可以改善客觀緩解率(ORR)，中位無進展生存期(PFS)和中位OS都有顯著延長?；诖隧椦芯?，曲妥珠單抗已被批準用于初治的 HER-2陽性轉移性胃食管交界癌和胃癌患者。REGARD和RAINBOW研究證明雷莫蘆單抗是目前唯一一個在晚期胃癌和胃食管結合部腺癌二線治療中證實單藥或聯(lián)合紫杉醇有效的靶向藥物。PETRARCA研究在Her2陽性食管胃腺癌患者中比較了圍手術期曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗和化療,對比FLOT方案化療的療效，結果顯示曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合圍術期FLOT方案治療HER2陽性的可切除的食管胃腺癌患者可以明顯提高pCR和淋巴結轉陰率。

免疫治療

近年來，免疫藥物不僅在晚期食管癌治療領域取得了輝煌的成就，而且改寫了食管癌的治療模式。KEYNOTE-590研究是首個探索免疫聯(lián)合化療在晚期食管癌一線療效的全球多中心III期臨床試驗。

與單獨化療相比，PD-1抑制劑帕博利珠單抗與化療聯(lián)合使用在OAC或SCC患者中顯示出生存獲益，特別是在合并陽性評分(CPS)≥10的患者中。CheckMate-649研究證實納武利尤單抗聯(lián)合化療用于轉移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者一線治療，可顯著提升患者的OS和PFS，特別是在CPS≥5的患者中。CheckMate-648研究是評估一線雙免治療或免疫聯(lián)合化療較單純化療對晚期食管鱗癌療效的III期臨床試驗。兩種聯(lián)合治療方案在PD-L1陽性患者及所有隨機人群中，均取得具有統(tǒng)計學意義的顯著總生存期獲益。免疫檢查點抑制劑的最佳生物標志物尚未確定，除了PD-L1過表達外，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)、高突變負荷和DNA錯配修復缺陷也可能預示著持久的反應。

免疫治療在食管癌輔助及新輔助治療階段是否會有更突出的優(yōu)勢?一系列研究也在進行中。CheckMate-577是一項III期、隨機、多中心、雙盲臨床研究，旨在評估用于新輔助放化療后手術治療未達病理完全緩解的食管癌及胃食管連接部癌患者，納武利尤單抗作為輔助治療的療效情況。至少隨訪6.2個月時，納武利尤單抗輔助治療使患者的中位DFS翻倍，達22.4個月，可降低31%疾病復發(fā)或死亡風險，這是免疫治療首次在食管癌患者的輔助治療中被證實可帶來顯著臨床獲益。

CheckMate -577研究為局晚期食管癌輔助治療提供了新的高級別證據，支持新輔助放化療后術后進行輔助免疫治療，這是食管癌輔助治療領域的重大進展。該方案在新輔助治療中是否有效有待于繼續(xù)探索，輔助治療是否補充了最佳圍手術期化療方案(如 FLOT)的效果，也需要進一步評估。

小結

內鏡技術、癌癥分期以及手術的進步，為進一步早期發(fā)現和治愈食管癌提供了真正的希望。晚期食管癌的治療曾經舉步維艱，隨著研究的不斷深入，從化療到靶向治療再到免疫治療,晚期食管癌的治療理念經過了巨大的改變。挑戰(zhàn)仍然存在，我們有足夠的信心向挑戰(zhàn)與未知前進。

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