2022年1月12日整理發(fā)布：局部晚期食管癌的最佳療法

2022年1月12日整理發(fā)布：食管癌主要包括食管腺癌(OAC)和食管鱗癌(SCC)，是全球第七大常見癌癥，每年導(dǎo)致約450000人死亡。雖然既往被視為預(yù)后不佳的癌癥，但近年來也出現(xiàn)了令人鼓舞的進(jìn)展。

首先，高收入國家癌癥生存項(xiàng)目(ICBP SURVMARK-2)的報告了1995-1999年和2011-2014年兩個時間段食管癌的生存率，結(jié)果顯示在七個高收入國家中，OAC和SCC的5年生存率大約翻了一番，其中75歲以下的患者影響最大。其次，在聯(lián)合治療時代，食管癌5年生存率基準(zhǔn)接近50%，這在20年內(nèi)也翻了一番。此外，通過提高癌癥意識，監(jiān)測Barrett食管、胃食管反流病和癌癥分期的進(jìn)步，增加了黏膜和黏膜下病變的早期檢出率，并允許對部分患者進(jìn)行相對低風(fēng)險的內(nèi)鏡根除治療(EET)，如內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)，內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)(ESD)以及射頻消融術(shù)(RFA)等。

外科手術(shù)的進(jìn)步，包括手術(shù)切除和淋巴結(jié)切除術(shù)范圍的標(biāo)準(zhǔn)化，圍術(shù)期護(hù)理的改善，以及包括微創(chuàng)和機(jī)器人輔助技術(shù)在內(nèi)的一系列方法，為提高患者生存率創(chuàng)造了機(jī)會。隨著基因組學(xué)和分子研究的進(jìn)步，我們對食管癌變和腫瘤生物學(xué)的理解逐步加深，新的治療方法不斷涌現(xiàn)，患者結(jié)局得以改善。

然而，盡管食管癌的診療已經(jīng)取得了進(jìn)步，但在日常的多學(xué)科團(tuán)隊討論和決策中仍然存在一些問題，包括內(nèi)鏡下治療的標(biāo)準(zhǔn)、新輔助治療的選擇、SCC 和 OAC 的差異性、對新輔助治療有明顯完全臨床反應(yīng)的患者是否考慮非手術(shù)方法或者手術(shù)的方式以及免疫治療和靶向治療的作用等。

粘膜癌和粘膜下癌的內(nèi)鏡治療

食管切除術(shù)曾經(jīng)是高度異型增生 (high-grade dysplasia，HGD) 或黏膜浸潤 (mucosal invasion，T1a) 患者的標(biāo)準(zhǔn)方法，而在這種情況下，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(<2%)的罕見性支持更有針對性的局部治療方法。因此，在最新的美國胃腸病學(xué)指南中， EMR和ESD優(yōu)于持續(xù)監(jiān)測或食管切除術(shù)。目前的治療推薦為T1b的患者保留食管切除術(shù)(粘膜下浸潤，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生在約20%的病例中，以及多灶性癌或不適合內(nèi)鏡切除的病變)。因此，區(qū)分粘膜(T1a)和粘膜下(T1b)侵襲的能力將是有價值的。然而，內(nèi)鏡超聲檢查和CT-PET都受到低敏感性的限制。

內(nèi)窺鏡有助于指導(dǎo)患者選擇EMR和ESD。III 型病變以及某種程度上的 IIc 型病變可能與更具侵襲性的腫瘤生長有關(guān)。潰瘍性病變通常反映更深層次的疾病，由于技術(shù)原因以及替代性營養(yǎng)不良，這些疾病不太適合內(nèi)鏡治療。

OAC 的 EET治療

當(dāng)內(nèi)鏡切除術(shù)被認(rèn)為在技術(shù)上可行時，EMR已成為西方OAC(T1a-m1-3-sm1，局限于粘膜或最淺表的三分之一的黏膜的早期腫瘤)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。在也首選ESD。ESD越來越多地用于不可能整體進(jìn)行EMR治療的較大可疑病變。治療性切除術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)包括側(cè)緣和深緣陰性(R0)，無淋巴或血管浸潤(LVI)，G1或G2級，分化良好或中度良好，以及粘膜下層第一層(SM1)外無穿透，接近<500μm深度。在對腫瘤床進(jìn)行活檢，并對整個高危區(qū)段(從鱗柱連接處上方 10 mm 到食管 Z 線遠(yuǎn)端 5–10 mm 處)進(jìn)行活檢(從近端到遠(yuǎn)端依次采集粘膜活檢樣本)大約 8 周后，應(yīng)進(jìn)行內(nèi)鏡切除術(shù)。RFA通常與內(nèi)鏡手術(shù)聯(lián)合使用，盡管光動力療法、氬束凝固或冷凍消融也可能消融高危上皮周圍。據(jù)報道，通過此類干預(yù)措施，復(fù)發(fā)率在4.5%至14.5%之間，中位復(fù)發(fā)時間約為2年。

SCC 的 EET治療

SCC 的內(nèi)鏡治療進(jìn)展較少。建議使用血管不規(guī)則性，例如袢形成的喪失以及擴(kuò)張和曲折血管的存在，作為預(yù)測入侵深度的指南。當(dāng)與傳統(tǒng)內(nèi)窺鏡結(jié)合使用時，BLI放大成像已被證明在確定侵入深度方面具有優(yōu)越性; 此外，它具有較低的觀察者之間變異性。SCC的內(nèi)窺鏡手術(shù)研究最多，因此，大多數(shù)文獻(xiàn)都與ESD有關(guān)。 可以切除的早期病變包括假設(shè)其軸向尺寸小于5cm且不完全圓形，所有具有B1血管模式(預(yù)測浸潤T1a淺表至肌肉粘膜)和B2血管模式的病變也是如此，提示肌層粘膜或淺表粘膜下層(SM1)延伸，R0、G1/G2級和LVI缺失是良好的預(yù)后指標(biāo)，在特定病例中，黏膜下層(≤200μm)的淺表浸潤是可以接受的。邊緣受累和不良病變(如 LVI)提示需要額外治療——食管切除術(shù)或輔助放化療。在176例最初患有ESD的患者中，87例患有pT1a伴LVI，其余患者患有pT1b腫瘤，并接受輔助放化療，報告3年的生存率為90%，因此該方法可作為食管切除術(shù)的有效替代方案。

局部晚期食管癌的最佳療法

術(shù)前放化療已成為局部晚期可切除食管癌或交界癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，主要基于CROSS試驗(yàn)。該研究納入366名患者，其中75%為OAC，研究結(jié)果最初于2012年發(fā)表。結(jié)果顯示，對于局部晚期食管癌患者，新輔助放化療(紫杉醇、卡鉑和 41.4 Gy/23 級分)優(yōu)于單獨(dú)手術(shù)治療。OAC患者的中位生存期(OS)為45個月，SCC患者的中位OS為81.6個月，而手術(shù)組僅為24個月。多模式治療(新輔助治療后進(jìn)根治性手術(shù)切除)的 5 年OS率為 47%，且無明顯增加手術(shù)死亡率的證據(jù)。盡管結(jié)局突出，但關(guān)鍵問題仍然存在，特別是這種方法是否優(yōu)于無放療圍手術(shù)期化療，以及確定性放化療是否是圍手術(shù)期化療的有效替代方案。

對于胃癌術(shù)前新輔助化療方案的選擇，德國FLOT-4研究試圖對比FLOT方案[氟尿嘧啶(5-FU)、四氫葉酸、奧沙利鉑和多西他賽]和ECF方案(表柔比星、順鉑和5-FU)的優(yōu)劣，結(jié)果顯示，F(xiàn)LOT組的中位OS為50個月，病理完全緩解(pCR)率為16%，而對照組中位OS為35個月，pCR率為僅6%。

以CROSS方案為代表的新輔助放化療是否優(yōu)于最佳圍手術(shù)期化療(FLOT)是當(dāng)前的主要關(guān)注點(diǎn)。先前的研究，包括提前結(jié)束的III期POET隨機(jī)對照試驗(yàn)、II期隨機(jī)對照試驗(yàn)(NeoRES-1)和小型澳大利亞隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，與圍手術(shù)期化療相比，使用多模式方案未能顯示出任何生存優(yōu)勢。在NeoRES-1研究中，多模式與單獨(dú)化療相比，3年OS率分別為47%和49%，P = 0.77，盡管pCR率較高(28%vs 9%)，病理性(ypN0)受累淋巴結(jié)數(shù)量較少(38%vs 65%，P = 0.001)，但是圍手術(shù)期死亡率增加。

目前已有多個對比術(shù)前放化療和術(shù)前化療及圍手術(shù)期化療的Ⅲ期臨床研究正在開展。ESOPEC是一項(xiàng)前瞻性、多中心Ⅲ期RCT研究，在食管腺癌患者中，比較CROSS新輔助放化療方案和圍術(shù)期FLOT化療方案的療效。Neo-AEGIS是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心Ⅲ期RCT研究，在食管腺癌/食管胃結(jié)合部癌患者中比較CROSS新輔助放化療方案和圍術(shù)期mMAGIC化療方案的療效。TOPGEAR研究是一項(xiàng)評估新輔助放化療對比ECF方案新輔助化療用于可切除性胃/食管胃結(jié)合部腺癌的隨機(jī)、多中心、Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，至2017年4月，Ⅱ期研究結(jié)果顯示：相比新輔助化療組，新輔助放化療組不良反應(yīng)相當(dāng)，手術(shù)并發(fā)癥相當(dāng)，因此該研究正在繼續(xù)進(jìn)行III期患者入組。

另一種多模式策略是探索新輔助治療中放療與化療的最佳聯(lián)合方案。NEOSCOPE研究將85例患者隨機(jī)分配接受新輔助奧沙利鉑-卡培他濱或卡鉑-紫杉醇聯(lián)合45 Gy同步放療，結(jié)果卡鉑-紫杉醇組的pCR率較高。PROTECT-1402研究將FOLFOX聯(lián)合放療與CROSS方案進(jìn)行了比較。2年OS率為61.8%(95%CI 55.7-68.5%)，應(yīng)答者的中位緩解時間為40.2個月，無應(yīng)答者的中位緩解時間為27.4個月，F(xiàn)OLFOX聯(lián)合放療在應(yīng)答者中療效最佳。

食管鱗癌

盡管大多數(shù)食管癌試驗(yàn)均納入了OAC和SCC患者，但在CROSS試驗(yàn)中，新輔助放化療后SCC與OAC的pCR率分別為49%和23%，這表明SCC對放療方案的敏感性更高。雖然接受治療的SCC患者人數(shù)很少(n = 41)，但其優(yōu)異的緩解率和生存率已經(jīng)成為了基準(zhǔn)。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)(NEOCRTE5010)納入了451例SCC患者，接受新輔助放化療的患者中位生存期為100個月，pCR率為43.2% (P = 0.025)，明顯優(yōu)于單純手術(shù)。

由于東西方差異，在，新輔助化療+手術(shù)是Ⅱ-Ⅲ期食管鱗癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，放化療主要用于拒絕手術(shù)或有手術(shù)禁忌癥的患者。JCOG1109研究是一項(xiàng)于2012年開始的三臂Ⅲ期臨床試驗(yàn)。研究目的是證實(shí)對于cⅠB、Ⅱ、Ⅲ期(除T4外)的食管鱗癌患者，作為新輔助治療，多西他賽+順鉑+5-FU(DCF)優(yōu)于順鉑+5-FU，以及順鉑+ 5-FU方案同步放療(41.4 Gy)優(yōu)于順鉑+ 5-FU。

相反，西方的爭論點(diǎn)主要在于新輔助放化療加手術(shù)治療與根治性同步放化療，兩者在國際指南和Cochrane系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)庫中被視為等效，主要基于兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)。2005年發(fā)表的一項(xiàng)德國試驗(yàn)(n = 189)比較了cT3和cT4腫瘤患者的放化療(順鉑，依托泊苷-40 Gy)，隨后手術(shù)和持續(xù)放化療增加到65 Gy，所有患者均接受了氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、依托泊苷和順鉑的初始誘導(dǎo)化療。與接受新輔助放化療的患者相比，接受手術(shù)的患者2年無進(jìn)展生存期得到改善(64% vs 40%，P = 0.003)，但總體生存率沒有改善，院內(nèi)死亡率高(11.3%)。一項(xiàng)法國隨機(jī)對照試驗(yàn) (FFCD 9102) 同樣顯示，手術(shù)的加入并未顯著改善生存，且術(shù)后3月死亡率顯著增加。

然而，對(美國)國家癌癥數(shù)據(jù)庫19，532例的數(shù)據(jù)分析，顯示，在非隨機(jī)比較中，新輔助放化療加手術(shù)治療的多模式治療的生存率與根治性放化療相比增加了一倍，結(jié)合CROSS研究以及一系列相關(guān)研究支持加入手術(shù)，特別是在手術(shù)死亡風(fēng)險較低的現(xiàn)代。在，盡管術(shù)前化療比新輔助放化療加手術(shù)治療更常用，但一項(xiàng)JCOG0909試驗(yàn)把根治性放化療治療作為初始治療，結(jié)果極佳，該方案目前被用作不愿或無法耐受手術(shù)的患者優(yōu)先的選擇。

由于SCC在西方患者中不太常見，因此擬將手術(shù)作為對照組一部分的隨機(jī)對照研究難以招募到足夠的合格患者。如果根據(jù)指南的應(yīng)用、中心偏好、患者健康狀況或偏好，首選根治性放化療，那么一些局部復(fù)發(fā)的患者可能適合挽救性食管切除術(shù)。令人鼓舞的是，在一項(xiàng)大型人群研究中，接受新輔助放化療加手術(shù)的患者與接受挽救性食管切除術(shù)的局部復(fù)發(fā)者相比，中位生存期無顯著差異(36個月 vs 35.5個月，P = 0.8)。圍手術(shù)期結(jié)局也相似，圍手術(shù)期死亡率無差異。質(zhì)子束治療(PBT)正在成為標(biāo)準(zhǔn)放療的替代方案，盡管目前缺乏試驗(yàn)數(shù)據(jù)。PBT具有減少脫靶副作用的潛力，同時保持原發(fā)性腫瘤的劑量分布。早期研究表明，在 OAC 和 SCC 中可能是有效的。

晚期食管癌靶向及免疫治療

癌癥基因組學(xué)、分子生物學(xué)和免疫學(xué)的進(jìn)步正在給癌癥治療帶來革命性改變。在食管癌領(lǐng)域主要體現(xiàn)在轉(zhuǎn)移性或晚期無法治愈的疾病中。

靶向治療

多中心Ⅲ期ToGA研究比較了曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單純化療在晚期 HER2+胃食管交界癌和胃癌患者中作為一線治療的作用。研究結(jié)果顯示化療聯(lián)合曲妥珠單抗可以改善客觀緩解率(ORR)，中位無進(jìn)展生存期(PFS)和中位OS都有顯著延長。基于此項(xiàng)研究，曲妥珠單抗已被批準(zhǔn)用于初治的 HER-2陽性轉(zhuǎn)移性胃食管交界癌和胃癌患者。REGARD和RAINBOW研究證明雷莫蘆單抗是目前唯一一個在晚期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌二線治療中證實(shí)單藥或聯(lián)合紫杉醇有效的靶向藥物。PETRARCA研究在Her2陽性食管胃腺癌患者中比較了圍手術(shù)期曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗和化療,對比FLOT方案化療的療效，結(jié)果顯示曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合圍術(shù)期FLOT方案治療HER2陽性的可切除的食管胃腺癌患者可以明顯提高pCR和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰率。

免疫治療

近年來，免疫藥物不僅在晚期食管癌治療領(lǐng)域取得了輝煌的成就，而且改寫了食管癌的治療模式。KEYNOTE-590研究是首個探索免疫聯(lián)合化療在晚期食管癌一線療效的全球多中心III期臨床試驗(yàn)。

與單獨(dú)化療相比，PD-1抑制劑帕博利珠單抗與化療聯(lián)合使用在OAC或SCC患者中顯示出生存獲益，特別是在合并陽性評分(CPS)≥10的患者中。CheckMate-649研究證實(shí)納武利尤單抗聯(lián)合化療用于轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者一線治療，可顯著提升患者的OS和PFS，特別是在CPS≥5的患者中。CheckMate-648研究是評估一線雙免治療或免疫聯(lián)合化療較單純化療對晚期食管鱗癌療效的III期臨床試驗(yàn)。兩種聯(lián)合治療方案在PD-L1陽性患者及所有隨機(jī)人群中，均取得具有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著總生存期獲益。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的最佳生物標(biāo)志物尚未確定，除了PD-L1過表達(dá)外，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)、高突變負(fù)荷和DNA錯配修復(fù)缺陷也可能預(yù)示著持久的反應(yīng)。

免疫治療在食管癌輔助及新輔助治療階段是否會有更突出的優(yōu)勢?一系列研究也在進(jìn)行中。CheckMate-577是一項(xiàng)III期、隨機(jī)、多中心、雙盲臨床研究，旨在評估用于新輔助放化療后手術(shù)治療未達(dá)病理完全緩解的食管癌及胃食管連接部癌患者，納武利尤單抗作為輔助治療的療效情況。至少隨訪6.2個月時，納武利尤單抗輔助治療使患者的中位DFS翻倍，達(dá)22.4個月，可降低31%疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險，這是免疫治療首次在食管癌患者的輔助治療中被證實(shí)可帶來顯著臨床獲益。

CheckMate -577研究為局晚期食管癌輔助治療提供了新的高級別證據(jù)，支持新輔助放化療后術(shù)后進(jìn)行輔助免疫治療，這是食管癌輔助治療領(lǐng)域的重大進(jìn)展。該方案在新輔助治療中是否有效有待于繼續(xù)探索，輔助治療是否補(bǔ)充了最佳圍手術(shù)期化療方案(如 FLOT)的效果，也需要進(jìn)一步評估。

小結(jié)

內(nèi)鏡技術(shù)、癌癥分期以及手術(shù)的進(jìn)步，為進(jìn)一步早期發(fā)現(xiàn)和治愈食管癌提供了真正的希望。晚期食管癌的治療曾經(jīng)舉步維艱，隨著研究的不斷深入，從化療到靶向治療再到免疫治療,晚期食管癌的治療理念經(jīng)過了巨大的改變。挑戰(zhàn)仍然存在，我們有足夠的信心向挑戰(zhàn)與未知前進(jìn)。

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