新奧爾良——發(fā)現(xiàn)與自身免疫性疾病相關(guān)的 CTLA-4 基因變異在對抗 PD-1 免疫治療反應(yīng)異常高且免疫相關(guān)性更高的非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者中更為常見根據(jù)4 月 8 日至 13 日舉行的2022 年 AACR 年會(huì)期間提供的數(shù)據(jù)，副作用比肺癌患者和健康個(gè)體的可比隊(duì)列要好。
“免疫檢查點(diǎn)蛋白 PD-1/PD-L1 的抑制劑已經(jīng)改變了癌癥治療的格局。然而，接受這種治療的 NSCLC 患者的反應(yīng)和不可預(yù)測的不良事件(包括自身免疫反應(yīng))仍然存在很大差異，”來自澳大利亞新南威爾士大學(xué)圣文森特醫(yī)學(xué)院 Garvan 醫(yī)學(xué)研究所的主持人 India Allen 說。“目前有效預(yù)測這種變異性的生物標(biāo)志物有限，而且患者的基因構(gòu)成對反應(yīng)的貢獻(xiàn)程度尚不清楚。”
免疫相關(guān)不良事件 (irAE) 的發(fā)生——免疫治療激活免疫系統(tǒng)后出現(xiàn)的副作用——已知與 NSCLC 患者對抗 PD-1 治療的更高反應(yīng)和改善預(yù)后相關(guān)。
此外，Allen 解釋說，聯(lián)合阻斷 PD-1 和第二種免疫檢查點(diǎn)蛋白(如 CTLA-4)通常會(huì)產(chǎn)生更好的治療結(jié)果，但代價(jià)是增加 irAE，包括自身免疫。
“這表明了驅(qū)動(dòng)自身免疫和更好地應(yīng)對癌癥免疫治療的易感性背后的共同機(jī)制，”艾倫說。“我們假設(shè)表現(xiàn)出增強(qiáng)反應(yīng)的患者可能在自身免疫相關(guān)基因 CTLA-4 中存在基因突變，這些可能有助于推動(dòng)更好的結(jié)果。”
為了驗(yàn)證這一假設(shè)，本研究的作者對來自 35 名對抗 PD-1 治療表現(xiàn)出異常反應(yīng)的 NSCLC 患者的種系 DNA 進(jìn)行了全基因組測序，定義為至少兩年的無進(jìn)展生存期和一個(gè)或多個(gè)分級(jí) irAE 2 或更高。在這些患者中，分析了包含 CTLA-4 基因的遺傳區(qū)域中某些單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 的頻率，并在可公開獲得的全基因組泛癌分析 (PCAWG) 隊(duì)列中與肺癌患者的頻率進(jìn)行了比較以及包括在醫(yī)學(xué)基因組參考庫 (MGRB) 中的無癌癥和無癡呆癥的老年人。
艾倫和他的同事發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)在特殊反應(yīng)者中比其他兩個(gè)隊(duì)列更頻繁的 SNP。特別是，15.7% 的特殊反應(yīng)者中存在一個(gè) SNP，其頻率是 PCAWG 隊(duì)列患者的兩倍，幾乎是 MGRB 隊(duì)列患者的四倍。
“據(jù)報(bào)道，這種 SNP 會(huì)影響 CTLA-4 免疫檢查點(diǎn)蛋白的功能，從而增加對 1 型糖尿病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的易感性，”艾倫評(píng)論道。“我們隊(duì)列中這種變體的富集表明了一種機(jī)制，通過它可以
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