“我們的數(shù)據(jù)表明，在肥胖人類和小鼠的 scAT 中醛糖還原酶基因表達(dá)增加，醛糖還原酶抑制劑可減輕體重增加、減少脂肪細(xì)胞衰老并促進(jìn) HFD 喂養(yǎng)小鼠的脂肪分解;這些數(shù)據(jù)為測(cè)試這些抑制劑鋪平了道路作為治療肥胖患者的輔助治療劑，”紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系糖尿病研究項(xiàng)目博士 Ravichandran Ramasamy 說(shuō)。Ramasamy 是該研究的通訊作者。
研究的所有小鼠都是雄性，可以自由飲水和食物，并接受 12 小時(shí)的光照/黑暗循環(huán)。使用 AR 基因敲除小鼠和野生型同窩仔。研究中使用的所有小鼠被隨機(jī)分配到治療組。至于飲食，8周大的小鼠被喂食HFD(60%的卡路里來(lái)自豬油)或標(biāo)準(zhǔn)食物(13%的卡路里來(lái)自脂肪)12周，并檢查衰老標(biāo)志物的表達(dá)。在特定研究中，在 HFD 喂養(yǎng) 11 周后，給予醛糖還原酶抑制劑 (ARI) 唑泊司他 (Zop)，2.5mg/kg 體重，或載體(用于溶解 zop 的碳酸氫鉀緩沖液)，持續(xù)三周至每天一次口服管飼法。AR 活性和山梨糖醇測(cè)量如前所述進(jìn)行。
實(shí)驗(yàn)者對(duì)基因型、飲食和特定治療不知情。在研究結(jié)束時(shí)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)由不知道實(shí)驗(yàn)組或治療的實(shí)驗(yàn)者分析。對(duì)于人類受試者，研究人員從禁食瘦和禁食肥胖的受試者中獲得了皮下脂肪的 cDNA 樣本。
結(jié)果表明，與喂食食物的小鼠相比，喂食 HFD 后，所有組織中 AR 和衰老標(biāo)志物Cdkn2a的表達(dá)顯著增加。在禁食 4 小時(shí)后，從這些小鼠的血漿中測(cè)量的甘油、非酯化游離脂肪酸 (NEFA) 和甘油三酯顯示，在 HFD 喂養(yǎng)而不是食物喂養(yǎng)的小鼠中，NEFA 水平顯著升高。對(duì)肥胖人類受試者的 cDNA 樣本進(jìn)行的研究表明，AR 和衰老標(biāo)志物的表達(dá)增加。
釋放的 NEFA 的測(cè)量表明，與標(biāo)準(zhǔn)食物喂養(yǎng)的動(dòng)物相比，從 HFD 喂養(yǎng)的小鼠中提取的 scAT 脂肪墊的 β3 激動(dòng)劑 CL 316,423 (CL) 刺激的脂肪分解減少了約 50%;沒(méi)有觀察到基礎(chǔ)脂肪分解的飲食依賴性差異。AR基因敲除小鼠和經(jīng) ARI 治療的 HFD 小鼠在糞便中表現(xiàn)出衰老減少和脂肪分解增加?？傊?，這些結(jié)果表明，肥胖小鼠的糞便衰老增加和有缺陷的 CL 刺激的脂肪分解部分是由 AR 驅(qū)動(dòng)的。
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