正如東京工業(yè)大學(xué)(TokyoTech)的研究人員所證明的那樣，環(huán)肽通常表現(xiàn)出低膜滲透性，這可以通過(guò)酰胺到酯的取代得到顯著改善。一項(xiàng)新研究中顯示的替代利用可用于開(kāi)發(fā)具有高膜滲透性和口服生物利用度的環(huán)肽，用于臨床和治療應(yīng)用。
最近，人們對(duì)一類(lèi)有機(jī)分子環(huán)肽的興趣達(dá)到了新的高度。它們作為抑制劑的能力使它們成為臨床和治療應(yīng)用的潛在候選者。與其線性對(duì)應(yīng)物不同，具有大環(huán)化的肽具有更好的抗蛋白水解作用——在酶存在下肽分解成氨基酸——這使得它們?cè)谘髦蟹€(wěn)定，這是用于治療目的的任何材料的理想特性。
然而，環(huán)肽的膜通透性——分子通過(guò)我們體內(nèi)細(xì)胞膜的能力——一般來(lái)說(shuō)是相當(dāng)?shù)偷?。這種缺點(diǎn)不僅使口服生物可利用肽的配制變得困難，而且嚴(yán)重影響它們靶向細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)相互作用的能力。
另一方面，一些天然環(huán)肽表現(xiàn)出很好的膜滲透性和口服生物利用度。這些天然存在的可透過(guò)膜的環(huán)狀肽通常在其主鏈上具有N-甲基酰胺鍵、酯鍵或兩者，而不是蛋白質(zhì)和肽中氨基酸最常見(jiàn)的酰胺鍵。雖然研究探索了N-甲基化對(duì)環(huán)肽的影響，但酰胺對(duì)酯取代的影響仍未得到探索。
直到來(lái)自東京工業(yè)大學(xué)、東京大學(xué)和加州大學(xué)圣克魯茲分校的跨國(guó)跨學(xué)科研究小組齊聚一堂，共同探索未知。在他們最近發(fā)表在NatureCommunications上的突破中，該團(tuán)隊(duì)報(bào)告了對(duì)酰胺到酯取代的直接評(píng)估及其對(duì)環(huán)肽膜滲透性的影響。
東京工業(yè)大學(xué)的YutakaAkiyama教授是該論文的通訊作者，他解釋說(shuō)：“我們知道，天然存在的縮酚酸肽是一種或多種酰胺鍵被酯鍵取代的肽，具有很高的膜滲透性。這是為什么我們的團(tuán)隊(duì)決定看看酰胺到酯的替代是否可以提高膜的滲透性。在該團(tuán)隊(duì)中，東京工業(yè)大學(xué)的科學(xué)家采用了一種新開(kāi)發(fā)的方法來(lái)增強(qiáng)采樣分子動(dòng)力學(xué)(MD)模擬，以揭示其背后的機(jī)制。”
該團(tuán)隊(duì)首先合成了一系列模型二肽及其包含酰胺到酯取代的衍生物。然后，他們使用濕實(shí)驗(yàn)室技術(shù)比較了這些肽的膜滲透性，發(fā)現(xiàn)取代的二肽具有明顯更高的膜滲透性。
為了更好地了解這些取代的范圍，該團(tuán)隊(duì)嘗試在較大的環(huán)狀六肽上進(jìn)行酰胺到酯的取代。研究結(jié)果表明，酰胺到酯的取代比傳統(tǒng)的N-甲基化過(guò)程更能增強(qiáng)環(huán)狀六肽的膜滲透性。
該團(tuán)隊(duì)還使用東京工業(yè)大學(xué)的TSUBAME3.0超級(jí)計(jì)算機(jī)對(duì)三種環(huán)狀六肽(CP1、DP1和MP1)進(jìn)行了增強(qiáng)采樣MD模擬。大規(guī)模模擬表明，取代的肽在水溶液中和膜界面處在其開(kāi)放和封閉構(gòu)象之間動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換。他們還表明，胺酯取代導(dǎo)致取代肽的自由能壘相應(yīng)降低，從而導(dǎo)致它們的膜通透性增強(qiáng)。
這項(xiàng)研究提供的見(jiàn)解可以通過(guò)為低滲透性問(wèn)題提供簡(jiǎn)單的解決方案來(lái)幫助擴(kuò)大環(huán)肽的效用。Akiyama教授總結(jié)道：“我們?cè)O(shè)想，這種酰胺到酯的替代策略將用于開(kāi)發(fā)具有更好口服生物利用度、靶向細(xì)胞內(nèi)生物分子能力或兩者兼而有之的肽。”
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