CHOP研究人員開發(fā)了一類新的 CAR-T 細(xì)胞

在治療侵襲性實(shí)體癌的突破中，費(fèi)城兒童醫(yī)院 (CHOP) 的研究人員開發(fā)了一種新型癌癥療法，該療法靶向癌細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和存活至關(guān)重要，但在歷史上是不可能達(dá)到的。利用大型數(shù)據(jù)集和先??進(jìn)的計(jì)算方法，研究人員能夠識(shí)別出存在于腫瘤細(xì)胞表面的肽，并且可以用“以肽為中心”的嵌合抗原受體 (PC-CAR) 進(jìn)行靶向，這是一種新的類別工程化 T 細(xì)胞，刺激免疫反應(yīng)，根除腫瘤。

今天在《自然》雜志上發(fā)表的這一發(fā)現(xiàn)為使用免疫療法治療更廣泛的癌癥以及將每種療法應(yīng)用于更大比例的人群打開了大門。

“這項(xiàng)研究非常令人興奮，因?yàn)樗岣吡税邢蚍浅Ｌ囟ǖ哪[瘤分子的可能性，擴(kuò)大了可以用免疫療法治療的癌癥和可以受益的患者群體，”馬里斯實(shí)驗(yàn)室的研究員 Mark Yarmarkovich 博士說。費(fèi)城兒童醫(yī)院和該論文的第一作者。“通過使用多組學(xué)方法，我們能夠識(shí)別神經(jīng)母細(xì)胞瘤腫瘤的特異性肽，但這種方法可用于任何癌癥，從而為癌癥治療提供更加個(gè)性化的方法。”

基于 CAR T 細(xì)胞的癌癥免疫療法的發(fā)展標(biāo)志著白血病治療的一個(gè)突破，但該方法在對(duì)抗實(shí)體瘤方面尚未取得重大進(jìn)展，至少部分原因是缺乏腫瘤特異性靶點(diǎn)。在這些癌癥中，大多數(shù)負(fù)責(zé)腫瘤生長(zhǎng)和存活的蛋白質(zhì)位于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核中，而不是在細(xì)胞表面，在那里它們通?？梢员?CAR T 細(xì)胞訪問。相反，這些蛋白質(zhì)的片段可能通過主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) 上的肽的呈遞而呈遞到腫瘤細(xì)胞表面，MHC 進(jìn)化為將病毒和細(xì)菌肽呈遞給免疫系統(tǒng)。癌細(xì)胞也可以在 MHC 上呈遞細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，如果這些是突變肽，它們可能會(huì)被識(shí)別為外來物。然而，

神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種具有爆炸襲性的兒科癌癥，它是由促進(jìn)不受控制的腫瘤生長(zhǎng)的基因表達(dá)修飾驅(qū)動(dòng)的。歷史上，神經(jīng)母細(xì)胞瘤曾接受過化療、手術(shù)和放療，但患者經(jīng)常因?qū)熌退幍募膊⌒问綇?fù)發(fā)。此外，癌癥的低突變負(fù)荷，加上其低 MHC 表達(dá)，使得免疫療法難以靶向。

盡管存在這些障礙，研究人員假設(shè)神經(jīng)母細(xì)胞瘤腫瘤細(xì)胞表面的一些肽來自對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和存活必不可少的蛋白質(zhì)，可以用合成的 CAR 靶向。這些 PC-CAR 將允許直接靶向和殺死腫瘤細(xì)胞。挑戰(zhàn)在于將腫瘤特異性肽與其他外觀相似的肽或存在于正常組織中的肽區(qū)分開來，以避免交叉反應(yīng)和致命毒性。

為此，研究人員從神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞上剝離了 MHC 分子，并確定存在哪些肽以及豐度如何。他們使用 Maris 實(shí)驗(yàn)室生成的大型基因組數(shù)據(jù)集來確定哪些肽是神經(jīng)母細(xì)胞瘤獨(dú)有的，而正常組織不表達(dá)。他們優(yōu)先考慮源自對(duì)腫瘤必不可少的基因并具有參與免疫系統(tǒng)所需特征的肽。為了清除任何可能與正常組織有交叉反應(yīng)的潛在抗原，研究人員根據(jù)正常組織上的 MHC 肽數(shù)據(jù)庫(kù)過濾了剩余的腫瘤肽，去除了在正常組織中具有親本基因的任何肽。

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