約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員說，在使用五名死于阿爾茨海默病的人的腦組織進(jìn)行的一項“逆向工程”研究中，他們發(fā)現(xiàn)一種特殊的糖分子可能在阿爾茨海默病的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究人員說，如果進(jìn)一步的研究證實了這一發(fā)現(xiàn)，這種被稱為聚糖的分子可以作為早期診斷測試、治療甚至預(yù)防阿爾茨海默病的新靶點。
該研究于4月20日在線發(fā)表在《生物化學(xué)雜志》上。
阿爾茨海默病是美國最常見的癡呆癥。估計影響了580萬美國人，當(dāng)大腦中的神經(jīng)細(xì)胞由于稱為淀粉樣蛋白和tau的有害形式的蛋白質(zhì)的積累而死亡時，就會發(fā)生進(jìn)行性障礙。
清理引起疾病的淀粉樣蛋白和tau蛋白是大腦免疫細(xì)胞(稱為小膠質(zhì)細(xì)胞)的工作。早期的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)清理工作受損時，阿爾茨海默病更容易發(fā)生。在某些人中，這是由小膠質(zhì)細(xì)胞上的一種受體過多引起的，稱為CD33。
“受體本身并不活躍。約翰霍普金斯大學(xué)藥學(xué)院約翰雅各布阿貝爾藥理學(xué)教授羅納德施納爾博士說：“受體需要與它們連接以阻止小膠質(zhì)細(xì)胞清除大腦中的這些有毒蛋白質(zhì)。醫(yī)學(xué)博士和領(lǐng)導(dǎo)這項研究的實驗室主任。
研究人員過去的研究表明，對于CD33，這些“連接器”分子是特殊的糖。科學(xué)家們將這些分子稱為聚糖，這些分子通過專門的蛋白質(zhì)運送到細(xì)胞周圍，幫助它們找到合適的受體。蛋白質(zhì)-聚糖組合稱為糖蛋白。
為了找出與CD33相關(guān)的特定糖蛋白，Schnaar的研究小組從約翰霍普金斯阿爾茨海默病研究中心的五名死于阿爾茨海默病的人和五名死于其他原因的人身上獲取了腦組織。在他們從腦組織中收集的數(shù)千種糖蛋白中，只有一種與CD33相關(guān)。
為了識別這種神秘的糖蛋白，研究人員首先需要將其與其他腦糖蛋白分開。由于它是大腦中唯一附著在CD33上的一個，因此他們使用此功能來“捕捉”它并將其分離。
聚糖由影響分子相互作用的各種糖組成部分組成。這種糖可以通過它們的組成部分來識別。研究人員使用化學(xué)工具逐步解構(gòu)聚糖，列出其構(gòu)建塊的身份和順序。研究人員將糖蛋白的聚糖部分鑒定為唾液酸化硫酸角質(zhì)素。
然后，研究人員通過使用質(zhì)譜技術(shù)獲取其“指紋”來確定蛋白質(zhì)成分的身份，該指紋識別蛋白質(zhì)構(gòu)建塊。通過將蛋白質(zhì)的分子組成與已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比較，研究小組能夠得出結(jié)論，糖蛋白的蛋白質(zhì)部分是受體酪氨酸磷酸酶(RPTP)zeta。
研究人員將組合的糖蛋白結(jié)構(gòu)命名為RPTPzetaS3L。
該小組之前在一種控制氣道過敏反應(yīng)的蛋白質(zhì)上發(fā)現(xiàn)了相同的聚糖“特征”，并且破壞了聚糖抑制了小鼠的過敏反應(yīng)。
“我們懷疑RPTPzeta上攜帶的聚糖特征可能在通過CD33使小膠質(zhì)細(xì)胞失活方面具有類似的作用，”Schnaar實驗室的博士后研究員、該研究的第一作者AnabelGonzalez-GilAlvarenga博士說。
進(jìn)一步的實驗表明，五名死于阿爾茨海默病的人的腦組織中，RPTPzetaS3L的含量是未患阿爾茨海默病的供體的兩倍多。這意味著這種糖蛋白可能與比健康大腦更多的CD33受體相連，從而限制了大腦清理有害蛋白質(zhì)的能力。
“鑒定這種獨特的糖蛋白為尋找新的藥物靶點和潛在的阿爾茨海默病早期診斷提供了一步，”Gonzalez-Gil說。
接下來，研究人員計劃進(jìn)一步研究RPTPzetaS3L的結(jié)構(gòu)，以確定其附著的聚糖如何賦予糖蛋白與CD33相互作用的獨特能力。
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