使用有助于模仿自然方式的反應(yīng)溶劑可以更有效、更快速地制備用于藥物發(fā)現(xiàn)研究的某些類型的肽和微生物蛋白。
得益于模擬細(xì)胞內(nèi)部發(fā)生情況的方法，化學(xué)家現(xiàn)在可以更可靠、更快速地生產(chǎn)一類重要的小蛋白質(zhì)，稱為富含半胱氨酸的肽，其自然折疊的3D結(jié)構(gòu)更可靠、更快。這項由中國西交利物浦大學(xué)(XJTLU)和新加坡南洋理工大學(xué)(NTU)的研究人員取得的進(jìn)展發(fā)表在《AngewandteChemie》雜志上。
半胱氨酸是許多不同的氨基酸分子之一，它們可以連接在一起形成蛋白質(zhì)鏈。肽是比許多天然蛋白質(zhì)短的鏈。每個半胱氨酸分子都含有一個硫原子，該硫原子可以與蛋白質(zhì)中其他位置的另一個半胱氨酸的硫鍵合，將鏈的不同部分固定在一起。
“重建富含半胱氨酸的肽的3D形狀一直是其制造過程中的一個大問題，”西交利物浦大學(xué)團(tuán)隊的ShiningLoo博士說。許多生物活性蛋白質(zhì)和肽在半胱氨酸氨基酸之間具有多個二硫鍵，這對于維持其精確的3D折疊結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。用于治療便秘的利那洛肽和用于治療慢性疼痛的齊考諾肽等藥物是市場上富含半胱氨酸的肽藥物的例子。
西交利物浦大學(xué)團(tuán)隊的研究員AntonyKam博士補(bǔ)充道：“我們的程序?qū)樗幬锇l(fā)現(xiàn)和富含半胱氨酸的微生物蛋白和肽作為治療劑的經(jīng)濟(jì)高效的生產(chǎn)帶來新的機(jī)會。”
自然的影響
受到大自然如何在細(xì)胞內(nèi)快速折疊蛋白質(zhì)的啟發(fā)，研究人員嘗試了一種不同的方法來進(jìn)行形成二硫鍵的“氧化”折疊反應(yīng)。他們沒有使用水基(水溶液)溶液，而是使用有機(jī)溶劑的混合物。該方法模仿介導(dǎo)二硫鍵形成的天然酶，通過創(chuàng)造高反應(yīng)性環(huán)境來大大加速這些鍵的形成和重排。
通過以這種方式向大自然學(xué)習(xí)，該團(tuán)隊能夠制造15種不同的肽和微生物蛋白，長度為14到58個氨基酸，具有2到5個二硫鍵，其速度比水性溶劑快100,000倍以上。
“折疊在一秒鐘內(nèi)有效完成，”Loo博士評論道，“我們生產(chǎn)的微生物蛋白范圍表明，在未來的研究中，我們的方法應(yīng)該對更大范圍的肽和微生物蛋白有效。”
這一發(fā)現(xiàn)是Loo博士和Kam博士共同建立的XPad(西交利物浦大學(xué)肽與藥物)研究組的最新進(jìn)展。該小組致力于利用化學(xué)生物學(xué)、合成生物學(xué)和分子藥理學(xué)的工具來推進(jìn)肽在開發(fā)治療藥物中的應(yīng)用。
“肽研究的未來前景廣闊，我們致力于在這一領(lǐng)域取得更有價值的進(jìn)步，”Kam博士總結(jié)道。
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