圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學家們已經揭示了腫瘤抑制基因PTEN如何在小兒橫紋肌肉瘤中發(fā)揮比以前認識的更重要的作用。該研究突出了一種可能的新治療方法。該研究今天發(fā)表在Nature Communications 上。
在這項研究中，研究人員表明，PTEN表達的降低會使腫瘤更具侵襲性。這項工作還表明，PTEN控制轉錄因子，如 PAX7，以控制橫紋肌肉瘤細胞的身份。研究結果還表明，PAX7 的缺失與腫瘤細胞死亡有關，表明該蛋白質是潛在的治療靶點。
橫紋肌肉瘤是一種類似于骨骼肌的軟組織癌癥。它是兒童中最常見的軟組織肉瘤類型。大多數(shù)橫紋肌肉瘤病例發(fā)生在 10 歲以下的兒童中，有些兒童甚至天生就有。
橫紋肌肉瘤要么具有與 PAX3-FOXO1 或 PAX7-FOXO1 融合的癌蛋白(當兩個基因異常結合并產生有問題的蛋白質時)，要么融合陰性。融合陰性橫紋肌肉瘤具有遺傳多樣性，測序未發(fā)現(xiàn)特定的驅動突變。
“我們從根本上對正常發(fā)育過程如何被劫持以引發(fā)兒童癌癥感興趣，”通訊作者、圣裘德腫瘤學系醫(yī)學博士、博士說。“通過在我們的小鼠模型中敲除Pten，我們產生了腫瘤，通過引入這種跨越大多數(shù)腫瘤的異常，更忠實地再現(xiàn)了兒童患的橫紋肌肉瘤。”
轉錄因子作為治療的弱點
通過查看甲基化數(shù)據，某些基因表達了多少(或很少)，其他人的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因PTEN 的表達降低在融合陰性橫紋肌肉瘤中很常見。
“當我們查看野生型模型的腫瘤細胞時，我們發(fā)現(xiàn) PTEN 主要位于細胞核中，這不是我們預期的位置，”Hatley 說。“這向我們表明 PTEN 有助于轉錄控制和基因調控。”
Hatley 和他的團隊專注于 PTEN 與兩個轉錄因子——DBX1 和 PAX7 之間的關系。研究人員發(fā)現(xiàn) DBX1 的高表達，這在以前從未與癌癥有關。他們還發(fā)現(xiàn) PAX7 的高表達，它在正常骨骼肌發(fā)育中發(fā)揮著已知的作用。他們表明 PAX7 參與調節(jié)和激活 DBX1。
研究人員發(fā)現(xiàn)，用Pten刪除Pax7會改變細胞的身份、細胞如何知道它是什么以及如何表現(xiàn)。科學家觀察到從骨骼肌到平滑肌的細胞變化。
研究結果表明，除了導致更具侵襲性的腫瘤的 PTEN 缺失外，增強 PAX7 表達 PTEN 缺失維持橫紋肌肉瘤細胞特性。
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