動(dòng)脈粥樣硬化的特征是炎癥細(xì)胞的積聚，使動(dòng)脈變窄到胸痛和肌肉無(wú)力的程度。嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致病變、動(dòng)脈內(nèi)部破裂甚至冠狀動(dòng)脈血栓形成。研究人員了解動(dòng)脈粥樣硬化如何發(fā)生和發(fā)展的一種方法是觀察長(zhǎng)非編碼RNA(lncRNA)，它不能被翻譯成蛋白質(zhì)，可能在細(xì)胞調(diào)節(jié)和疾病進(jìn)展中起著不可或缺的作用，但它的作用是不可或缺的。利用動(dòng)脈粥樣硬化高風(fēng)險(xiǎn)的轉(zhuǎn)基因小鼠，布里格姆和婦女醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)鑒定并鑒定了巨噬細(xì)胞相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化lncRNA序列(MAARS)，該序列在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的巨噬細(xì)胞中特別表達(dá)，并有助于疾病的發(fā)展。研究結(jié)果發(fā)表在《自然交流》上。
“我們假設(shè)lncRNA的作用未知，有些可能在動(dòng)脈粥樣硬化過程中在血管壁中高度表達(dá)，”Mark Feinberg，醫(yī)學(xué)博士，資深作者，布萊蓋心血管內(nèi)科成員說。“我們想確定這些參與者是誰(shuí)，他們?cè)谧鍪裁矗约拔覀內(nèi)绾卫斫馑麄兊墓δ?，從而為未來的治療機(jī)會(huì)奠定基礎(chǔ)?！?
范伯格和他的同事們使用易患動(dòng)脈粥樣硬化的轉(zhuǎn)基因小鼠，并將其置于高膽固醇飲食中，從而將它們的膽固醇從正常水平(約200單位)增加到500-1000單位。這些小鼠在高膽固醇飲食中觀察了12周，然后在正常飲食中，它們的膽固醇水平恢復(fù)正常。研究人員分離了這些小鼠血管壁的最內(nèi)層，并將樣本送去進(jìn)行核糖核酸測(cè)序，以確定lncRNA的存在。
目前，lncRNA名單中有MAARS，其對(duì)巨噬細(xì)胞的特異性和表達(dá)模式引起了研究者的興趣。在最初的12周，隨著小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，MAARS的出現(xiàn)增加了270倍。一旦喂以正常飲食，MAARS的表達(dá)從其高表達(dá)水平下降了60%。通過減少巨噬細(xì)胞的死亡和增加從這些損傷中釋放的內(nèi)吞作用(去除死亡細(xì)胞碎片)，靶向中斷MAARS功能可以將動(dòng)脈粥樣硬化損傷的形成減少52%。這些影響在很大程度上與循環(huán)膽固醇的影響無(wú)關(guān)。
研究人員發(fā)現(xiàn)了MAARS和一種叫做HuR的RNA結(jié)合蛋白之間的重要關(guān)系。MAARS與血管壁中的HuR相互作用，HuR在細(xì)胞死亡中起關(guān)鍵作用。如果有意抑制MAARS，HuR從細(xì)胞核釋放到細(xì)胞質(zhì)，巨噬細(xì)胞繼續(xù)清理。這一系列事件導(dǎo)致更活躍的巨噬細(xì)胞能夠清除動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生的更多斑塊和碎片。
范伯格說：“l(fā)ncRNA在心血管疾病中起著非常重要的作用?！薄拔覀儾恢牢覀儠?huì)發(fā)現(xiàn)什么，但最終我們確定了lncRNA，它在巨噬細(xì)胞和可能具有治療潛力的途徑中起著關(guān)鍵作用。我們正在探索舊信號(hào)路徑中的新參與者。這太令人興奮了。給這個(gè)研究領(lǐng)域增加更多的細(xì)微差別，因?yàn)檫@意味著在未來的研究中將有更多的工作要做?！?
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