胚胎發(fā)育時，各種蛋白質(zhì)和酶會引發(fā)一系列生化反應(yīng)。淋巴系統(tǒng)的發(fā)育依賴于一種特定的蛋白質(zhì)——生長因子VEGF-C，蛋白質(zhì)要具有生物活性并啟動下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件，必須首先經(jīng)過加工步驟。然而，到目前為止，尚不清楚血管內(nèi)皮生長因子-C激活所需的基本因子是如何和在哪里聚集的，以及哪些細胞類型在發(fā)育過程中提供了這些單獨的因子。
利用斑馬魚模型，一個國際研究團隊獲得了新的見解，以了解胚胎中血管內(nèi)皮生長因子-C信號通路的主角如何相互作用，以及在哪個位點相互作用，從而實現(xiàn)適當?shù)牧馨拖到y(tǒng)發(fā)育。研究人員已經(jīng)確定了結(jié)締組織中的特殊細胞，它們產(chǎn)生重要的蛋白質(zhì)血管內(nèi)皮生長因子-C本身和兩種蛋白質(zhì)加工酶，可以激活胚胎特定部位的血管內(nèi)皮生長因子-C蛋白質(zhì)。對于其中一種蛋白質(zhì)，以前完全不知道它有這種功能。
研究結(jié)果不僅為淋巴系統(tǒng)的發(fā)展提供了基本的新見解，也與人類疾病有關(guān)。如果人類的信號通路失控，就會形成遺傳性淋巴水腫。而且，癌細胞可以利用淋巴管進行轉(zhuǎn)移。Andreas van Impel說：“如果證明人類體內(nèi)有相當數(shù)量的成纖維細胞，我們的發(fā)現(xiàn)可能會影響未來治療各種淋巴相關(guān)疾病的方法。該研究已發(fā)表在《自然通訊》雜志上。
背景和方法：
全世界大約有1000名研究人員研究斑馬魚。這些魚適合研究物體是如何發(fā)育的——包括骨骼、血管和淋巴系統(tǒng)。隨著魚胚胎在子宮外發(fā)育，并在幾天內(nèi)變得透明，研究人員可以準確地監(jiān)測發(fā)育變化，并確定與人類的聯(lián)系。
在他們目前的研究中，研究人員研究了對淋巴管生長很重要的蛋白質(zhì)血管內(nèi)皮生長因子-C。為了使其具有生物活性，必須對其進行加工，這意味著需要切斷部分蛋白質(zhì)。只有在兩個所謂的前結(jié)構(gòu)域被去除后，血管內(nèi)皮生長因子-C才能結(jié)合并激活其受體。處理蛋白質(zhì)的酶被稱為蛋白酶。在他們的研究中，研究人員檢查了分泌型蛋白酶ADAMTS3和ADAMTS14在VEGF-C激活過程中的作用。
利用最新的共聚焦顯微鏡，研究人員發(fā)現(xiàn)，由于基因突變而缺乏兩種蛋白酶的胚胎無法形成淋巴管——這導(dǎo)致研究人員得出結(jié)論，血管內(nèi)皮生長因子-C不僅可以被ADAMTS3加工，還可以被相關(guān)的蛋白酶ADAMTS14加工。
研究人員不僅在斑馬魚蛋白中發(fā)現(xiàn)了這一點，在人類細胞培養(yǎng)系統(tǒng)的實驗中也發(fā)現(xiàn)了這一點。該研究的主要作者王說：“我們的觀察表明，ADAMTS14蛋白的這種能力可以通過進化來維持。”王在明斯特大學(xué)CIM-研究生院攻讀博士學(xué)位。該學(xué)院是“細胞動力學(xué)與成像”研究重點的一部分。
在細胞移植實驗中，研究人員可以證明一些神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和成纖維細胞代表了蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子-C蛋白的細胞來源?！凹せ钆咛ミ@些位置的VEGF-C蛋白足以觸發(fā)淋巴管的正常發(fā)育，這再次表明了這種細胞群在調(diào)節(jié)淋巴管生成中的重要性，”Andreas van Impel說。
研究人員計劃進行進一步的研究，以發(fā)現(xiàn)ADAMTS14的活性如何與哺乳動物淋巴系統(tǒng)的發(fā)育和維持有關(guān)。研究團隊負責(zé)人Stephen shulte-Merck教授表示：“由于ADAMTS3蛋白酶的突變會導(dǎo)致人類疾病，因此可以合理地認為ADAMTS14也是人類綜合征的候選基因。”此外，研究人員希望評估在小鼠和人類中是否有類似的成纖維細胞群，它們也合成全部或至少部分蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)在加工過程中起著核心作用，因此它們控制著血管內(nèi)皮生長因子- C信號通路。
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