圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們解開了肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)或盧格赫里希病最常見的遺傳原因之謎。該研究為致命疾病的診斷和治療提供了一種可能的新方法。研究結(jié)果今天發(fā)表在《分子細(xì)胞》雜志上。
大約35%的ALS病例與C9orf72基因突變有關(guān)，這使得它成為ALS和另一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，即額顳葉癡呆(FTD)的最常見遺傳原因。這種突變導(dǎo)致短重復(fù)DNA序列的數(shù)量顯著增加，并形成不同長(zhǎng)度的異常重復(fù)蛋白。這些蛋白質(zhì)被稱為二肽重復(fù)多肽(DPR)。這兩種DPR形式含有氨基酸精氨酸，對(duì)神經(jīng)元特別有毒。
到目前為止，所涉及的分子機(jī)制的關(guān)鍵細(xì)節(jié)仍不確定。
“我們已經(jīng)確定蛋白質(zhì)NP是DPR毒性的部位，”相應(yīng)的作者，圣裘德結(jié)構(gòu)生物學(xué)系成員理查德克里瓦奇博士說(shuō)?！拔覀冞€表明，DPR毒性極其依賴于長(zhǎng)度。未來(lái)，DPR長(zhǎng)度可能對(duì)確診為肌萎縮側(cè)索硬化的患者有預(yù)后價(jià)值。”
肌萎縮側(cè)索硬化癥、DPR和疾病
ALS是一種快速發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可殺死負(fù)責(zé)自主肌肉控制的神經(jīng)細(xì)胞。額葉顳葉癡呆是由大腦中神經(jīng)細(xì)胞的缺失引起的。目前，這兩種疾病都無(wú)法治愈。
通常，C9orf72基因的片段重復(fù)20至30次或更少。然而，患有肌萎縮側(cè)索硬化癥和FTD癥的人會(huì)有數(shù)百甚至數(shù)千次的重復(fù)，然后導(dǎo)致DPR癥的形成?？死锿咂婧推渌艘郧暗难芯繄?bào)告說(shuō)，有毒的(含精氨酸的)DPR會(huì)破壞細(xì)胞核的組裝和功能，細(xì)胞核是最大的無(wú)膜細(xì)胞器。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了它們是如何破壞核仁組裝的。該研究還表明，較長(zhǎng)的DPR時(shí)間顯著增加了細(xì)胞的毒性。
核仁位于細(xì)胞核中，細(xì)胞在細(xì)胞核中組裝成蛋白質(zhì)工廠(稱為核糖體)。與細(xì)胞核不同，核仁沒有膜。像核仁這樣的無(wú)膜細(xì)胞器依賴于一種叫做液-液相分離的過(guò)程來(lái)形成，并賦予細(xì)胞對(duì)不斷變化的條件做出反應(yīng)的靈活性。同樣的過(guò)程解釋了為什么油會(huì)在水中形成水滴。
不速之客
克里瓦奇和他的同事們表明，有毒的DPR通過(guò)與核磷蛋白的關(guān)鍵區(qū)域緊密結(jié)合來(lái)破壞細(xì)胞功能，并取代了其他有助于維持核仁和核糖體組裝的結(jié)合伙伴。毒性DPR濃度越大，無(wú)膜核仁的變化和溶解越快。
DPR在大復(fù)合體中結(jié)合和分離NP，導(dǎo)致核仁部分溶解。研究人員已經(jīng)表明，有毒的DPR還通過(guò)結(jié)合和分離核糖體的關(guān)鍵成分核糖體核糖核酸來(lái)破壞細(xì)胞功能。
核磁共振(nuclear magnetic resonance)
克里瓦基說(shuō)，計(jì)劃今年晚些時(shí)候在圣裘德安裝的1.1千兆赫核磁共振(NMR)系統(tǒng)鞏固了這些發(fā)現(xiàn)。該設(shè)備目前在瑞士蘇黎世制造，擁有全球最強(qiáng)的高分辨率核磁共振磁體，加強(qiáng)生物樣品的研究。在這項(xiàng)研究中，研究人員使用它來(lái)更詳細(xì)地揭示有毒的DPR如何與核磷蛋白的內(nèi)在無(wú)序區(qū)域結(jié)合。
臨床可能性
“這項(xiàng)工作也為思考可能的治療方法提供了新的方向，針對(duì)的是毒性DPR及其在患者細(xì)胞中的作用位點(diǎn)，”第一作者、克里瓦基實(shí)驗(yàn)室博士后研究員邁克爾懷特博士說(shuō)。
“成功將采取完全創(chuàng)新的方法，”克里瓦基說(shuō)。“但至少現(xiàn)在我們知道我們需要瞄準(zhǔn)什么了?！?
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