今天，頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》在網(wǎng)上發(fā)表了一篇重要報(bào)道，證實(shí)了阿爾茨海默病淀粉樣蛋白的病理特征，它可以通過醫(yī)源性途徑在人與人之間傳播。倫敦大學(xué)學(xué)院朊病毒疾病研究所的John Collinge教授跟蹤了幾十年前一批用于醫(yī)療的生長(zhǎng)激素，證實(shí)其被淀粉樣蛋白錯(cuò)誤折疊污染，這些淀粉樣蛋白似乎能夠在小鼠體內(nèi)“播種”，形成病理斑塊。這項(xiàng)研究為阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的病因增加了新的認(rèn)識(shí)。
為什么朊病毒科學(xué)家盯上了淀粉樣蛋白？故事開始于20世紀(jì)50年代.
當(dāng)時(shí)剛發(fā)現(xiàn)應(yīng)用生長(zhǎng)激素(GH)可以幫助身材矮小的人提高身高，其他因生長(zhǎng)激素缺乏引起的癥狀，如骨質(zhì)疏松、代謝異常等也可以得到改善。生長(zhǎng)激素是一種多肽，由大腦下一個(gè)叫做“腦垂體”的分泌器官產(chǎn)生。生物化學(xué)家試圖從動(dòng)物和人體中分離和純化生長(zhǎng)激素。從人類尸體腦垂體中提取的生長(zhǎng)激素成為第一代用于治療的生長(zhǎng)激素，被稱為尸體人生長(zhǎng)激素(c-hGH)。從1958年到1985年，全世界大約有30000名發(fā)育遲緩兒童接受了c-hHG治療。
這些生長(zhǎng)激素對(duì)身材矮小有很好的治療效果，但在1985年宣布停止使用。原因不僅是他們的來源極其有限，更重要的是，三名接受治療的患者感染了一種致命的疾病：克雅氏病。
克雅氏病又稱亞急性海綿狀腦病，是一種人類朊病毒病，其特征是一種被稱為“朊病毒蛋白”的腦蛋白折疊不正確并堆積，造成進(jìn)行性和不可逆的腦損傷。異常朊蛋白不僅自身折疊不正確，還會(huì)導(dǎo)致其他正常朊蛋白折疊不正確，從而傳播疾病。
朊病毒污染的尸體人類生長(zhǎng)激素導(dǎo)致了醫(yī)源性克雅氏病的傳播。發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn)后，很快就停止了對(duì)c-hGH的治療，這使得后來合成的重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)成為標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。
克雅氏病的潛伏期為5~40年，之后至少有200名兒童時(shí)期接受c-hGH治療的患者發(fā)展為克雅氏病。
專門從事朊病毒研究的約翰科林奇教授在對(duì)8名死于克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病的死者進(jìn)行尸檢時(shí)，發(fā)現(xiàn)了意想不到的結(jié)果：在4名死者的大腦中，有另一種蛋白質(zhì)：淀粉樣蛋白，在神經(jīng)元集中的灰質(zhì)區(qū)域和血管壁上折疊不正確。
眾所周知，淀粉樣蛋白沉積是神經(jīng)退行性疾病阿爾茨海默病(AD)的重要病理特征。然而，這8名克雅病患者還年輕，只有36~51歲。這個(gè)年齡段很少出現(xiàn)AD，這些患者沒有家族性早發(fā)AD的基因突變。那么，這些患者的淀粉樣蛋白的病理特征從何而來呢？
錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)可以像種子一樣傳播
以上結(jié)果三年前發(fā)表在《自然》，引起了極大的關(guān)注。AD也有可能通過醫(yī)源性途徑傳播嗎？朊病毒研究人員懷疑，答案可能隱藏在這些患者小時(shí)候注射的尸體人類生長(zhǎng)激素中。除了已被逮捕并繩之以法的朊病毒蛋白，或許還有潛逃的淀粉樣蛋白，它們共同污染了c-hGH。
Collinge教授和他的同事發(fā)現(xiàn)了一些過去使用過的c-hGH的存檔樣本，這些樣本在室溫下保存了30多年。生化分析結(jié)果顯示，淀粉樣蛋白和AD的另一個(gè)重要臨床特征蛋白——tau在部分樣本中呈陽(yáng)性。
然而，被污染的c-hGH注射到人體后，淀粉樣蛋白是否是患者大腦斑塊的直接原因？雖然阿爾茨海默病不是朊蛋白病，但錯(cuò)誤折疊的淀粉樣蛋白會(huì)像朊蛋白一樣，“帶壞”活體內(nèi)其他正常蛋白，引起聚集嗎？
因此，研究小組設(shè)計(jì)了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證它。他們將受污染的c-hGH注入老鼠的大腦。經(jīng)過基因改造后，這些小鼠可以表達(dá)突變的人淀粉樣前體蛋白(APP)基因，6個(gè)月左右淀粉樣蛋白就會(huì)開始沉積。注射240天后，與接受重組人生長(zhǎng)激素的小鼠相比，接受c-hGH的小鼠大腦的神經(jīng)細(xì)胞和血管中出現(xiàn)淀粉樣蛋白斑塊和沉積物，其病理特征與死者相似。
這項(xiàng)研究表明，淀粉樣蛋白確實(shí)有類似朊病毒的行為，這種行為會(huì)導(dǎo)致生物體像“種子”一樣發(fā)生病變。該團(tuán)隊(duì)表示，表達(dá)tau蛋白的小鼠模型將用于測(cè)試c-hGH樣本中的tau蛋白是否也具有這種“種子”傳播潛力。這些結(jié)論對(duì)阿爾茨海默病的防治具有重要意義。
研究結(jié)果也警告我們，在神經(jīng)外科或醫(yī)學(xué)手術(shù)中，除非有足夠的篩查，沒有更好的選擇，否則不應(yīng)使用來自人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生物材料。接觸人腦的手術(shù)器械必須妥善處理，以去除可能存在于其上的錯(cuò)誤折疊的多肽和蛋白質(zhì)，從而避免引入“致病種子”。
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