加利福尼亞大學(xué)歐文分校的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了一種可能的原因，即左旋多巴(治療帕金森病的一線藥物)失去功效并導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙——患者面部、手臂、腿部和軀干的不自主、不穩(wěn)定的肌肉運(yùn)動(dòng)——隨著治療的進(jìn)展。
“自相矛盾的是，改善數(shù)以萬(wàn)計(jì)帕金森病患者生活質(zhì)量的確切療法是導(dǎo)致生活質(zhì)量隨著時(shí)間的推移而迅速下降的療法，”該研究的共同通訊作者 Amal Alachkar 博士說(shuō)。 ，UCI藥物科學(xué)系教學(xué)副教授。“左旋多巴已被證明可以通過(guò)尚未被很好理解的神經(jīng)機(jī)制加速疾病進(jìn)展。”
該研究的結(jié)果最近發(fā)表在ACS Chemical Neuroscience上。
左旋多巴和其他治療帕金森氏癥的藥物旨在替代由大腦神經(jīng)細(xì)胞退化引起的多巴胺丟失。雖然多巴胺不能穿過(guò)血腦屏障，使水和氧氣等物質(zhì)進(jìn)入大腦，但左旋多巴可以，它被用來(lái)治療疾病的運(yùn)動(dòng)癥狀。然而，99% 的左旋多巴在腦外代謝，因此與酶抑制劑聯(lián)合使用可將到達(dá)大腦的劑量增加到 5% 至 10%，并防止惡心和心臟問(wèn)題等副作用.
該團(tuán)隊(duì)使用稱(chēng)為表面等離子體共振的光學(xué)技術(shù)研究了左旋多巴和相關(guān)化合物的分子結(jié)合特性，以測(cè)量藥物和靶蛋白之間的相互作用。研究結(jié)果表明，左旋多巴和蛋白質(zhì) siderocalin 在鐵的存在下結(jié)合形成一種復(fù)合物，可能導(dǎo)致細(xì)胞鐵過(guò)載，導(dǎo)致自由基和抗氧化劑之間的不平衡，以及大腦中的神經(jīng)炎癥，引發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙、波動(dòng)在流動(dòng)性和凍結(jié)事件中。隨著帕金森病的進(jìn)展，較低劑量的左旋多巴會(huì)引起這些副作用，而減輕疾病癥狀所需的劑量會(huì)增加，從而導(dǎo)致治療窗口變窄。
“這個(gè)小的左旋多巴分子肯定是神秘的，”Alachkar 說(shuō)。“我們有興趣解開(kāi)左旋多巴的奧秘，特別是了解它如何作為一種神奇的治療劑，同時(shí)有助于疾病進(jìn)展。左旋多巴 - 鐵鈣素復(fù)合物的形成可能起到通過(guò)減少大腦中可用于多巴胺合成的游離左旋多巴的量來(lái)降低療效的作用。”
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