雙氫青蒿素 (DHA) 是青蒿素的活性代謝物，也是最有效的抗瘧疾藥物，也用于治療自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 和銀屑病。自 1990 年代首次報道 D??HA 的免疫調(diào)節(jié)作用以來，越來越多的證據(jù)表明 DHA 在給藥后有益地調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)。然而，潛在的機(jī)制仍有待闡明。陳啟軍教授團(tuán)隊構(gòu)建了第一個DHA調(diào)節(jié)的脾免疫細(xì)胞亞群單細(xì)胞圖譜，并通過單細(xì)胞RNA測序以及細(xì)胞和組織學(xué)方法揭示了DHA通過SOD3-JNK-AP調(diào)節(jié)脾免疫細(xì)胞異質(zhì)性-1 軸。
研究小組發(fā)現(xiàn)，有效的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 (Tregs) 和干擾素-γ (IFN-γ)+CD8+細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞在 DHA 治療后的小鼠脾臟中積累。免疫抑制分子CD73、CD274和IL-10的表達(dá)在Tregs中上調(diào)，而關(guān)鍵效應(yīng)分子顆粒酶A和顆粒酶B的表達(dá)在IFN-γ+CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞中下調(diào)。一些研究表明，在 SLE 患者中經(jīng)常觀察到顆粒酶 B 在活化的細(xì)胞毒性 CD8+ T 細(xì)胞中的表達(dá)增加和 Tregs 的免疫抑制活性降低。“我們的結(jié)果可以解釋 DHA 治療對 SLE 患者的影響，”陳啟軍教授說。
在體液免疫方面，研究小組還發(fā)現(xiàn)濾泡 B(FOB)細(xì)胞中 MHCII 的表達(dá)在 DHA 治療后下調(diào)。此外，與 B 細(xì)胞活化相關(guān)的幾個關(guān)鍵分子，包括 CD79a、CD79b 和 Ms4a1，也在 Fo B 細(xì)胞中被下調(diào)。這些結(jié)果表明，DHA 對體液免疫和細(xì)胞免疫具有不同的作用。
通過對DHA處理后差異表達(dá)基因的分析，研究小組發(fā)現(xiàn)許多免疫細(xì)胞群體中的c-Jun N-末端激酶(JNK)磷酸化和激活蛋白-1(AP-1)上調(diào)與DHA處理高度相關(guān).研究人員進(jìn)一步證實，AP-1及其上游激酶JNK的表達(dá)變化確實受到DHA的調(diào)節(jié)，使用流式細(xì)胞術(shù)、Western Blot等實驗技術(shù)。該研究進(jìn)一步表明，作為生長調(diào)節(jié)介質(zhì)的超氧化物歧化酶 3 (SOD3) 的表達(dá)增加可以驅(qū)動 AP-1 的激活。陳啟軍教授團(tuán)隊證實，在SOD3基因敲除小鼠中，DHA誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞異質(zhì)性和JNK-AP-1軸的激活被消除。
“在這里，我們發(fā)現(xiàn) SOD3 的上調(diào)與 JNK 激活和 AP-1 磷酸化以及下游免疫細(xì)胞對 DHA 治療反應(yīng)的異質(zhì)性密切相關(guān)。總之，我們的數(shù)據(jù)表明 DHA 的免疫調(diào)節(jié)活性是介導(dǎo)的通過激活 SOD3-JNK-AP-1 軸，”陳啟軍教授說。
總之，他們的研究描繪了脾免疫細(xì)胞響應(yīng) DHA 治療的復(fù)雜景觀，為深入了解 DHA 的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。
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