1 型強直性肌營養(yǎng)不良癥 (DM1) 是最常見的肌營養(yǎng)不良癥，其特征是進行性肌肉萎縮和虛弱，由轉錄成毒性 RNA 分子的異常重復 DNA 片段引起。這些 RNA 分子不是將基因的指令翻譯成蛋白質，而是在細胞中積累，破壞細胞機制。
Rett 綜合征 (RS) 是一種罕見的遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，會影響大腦的發(fā)育方式，導致生命早期的運動技能和語言逐漸喪失。
加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的研究人員在2022 年 6 月 29 日的《科學轉化醫(yī)學》在線期刊上撰文，使用三維腦類器官——從模仿神經(jīng)功能的干細胞中生長出來的自組織組織——來發(fā)現(xiàn) DM1 之間的基本相似之處和 RS，也許還有治療機會。
“我們轉向模擬發(fā)育中的人類皮層的 3D 大腦類器官來研究 CTG 重復擴展對神經(jīng)元過程的影響，”第一作者、資深作者 Gene Yeo 博士實驗室的研究員 Kathryn Morelli 博士說.D.，加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院細胞和分子醫(yī)學教授。
“這是一個模型，可以由攜帶這些有毒 RNA 聚集體的真正 DM1 患者的誘導多能干細胞系制成。它模擬了子宮內皮質的發(fā)育。”
與其他類型的肌營養(yǎng)不良癥不同，DM1 患者經(jīng)常表現(xiàn)出進行性神經(jīng)認知癥狀，學習和社交障礙可能與自閉癥譜系障礙相似。最近的臨床數(shù)據(jù)表明，遺傳的 DNA 重復次數(shù)越多，癥狀出現(xiàn)的時間就越早——疾病對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響就越大。
現(xiàn)代 DM1 治療僅針對骨骼和心肌缺陷。Yeo 及其同事的研究表明，靶向 RNA 的 CRISPR/Cas 蛋白可以與活人體細胞中的重復 RNA 結合，并逆轉 DM1 小鼠模型骨骼肌中的疾病標志物。
“盡管如此，人類大腦細胞模型的缺乏限制了我們對有毒 RNA 如何導致認知癥狀的理解，并阻礙了開發(fā)有效的整體療法的努力，”莫雷利說。
在最新研究中，研究人員將一種緊湊的 RNA 靶向 CRISPR/Cas 蛋白包裝到病毒載體中，然后將它們添加到 DM1 大腦類器官中。他們發(fā)現(xiàn)這些蛋白質破壞了有毒的 RNA 聚集體，科學家們能夠觀察和控制一連串的事件。
該團隊專注于一個模型，在該模型中，有毒 RNA 會捕獲一類特殊的蛋白質，稱為 RNA結合蛋白或 RBP。“在皮質類器官中，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)另一種稱為 CELF2 蛋白的 RBP 在負責大腦中興奮性信號傳導的谷氨酸能神經(jīng)元中失調，”Yeo 說。
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