由新加坡國家癌癥中心(NCCS)和A*STAR的新加坡基因組研究所(GIS)領導的臨床醫(yī)生和科學家團隊與歐洲和韓國的合作者一起，使用單細胞技術揭示了結直腸癌的中心二分法癌細胞，從而提出了對該疾病分類系統(tǒng)的更新。這些發(fā)現(xiàn)于2022年6月30日發(fā)表在《自然遺傳學》上，對結直腸癌的藥物開發(fā)和治療方法具有重要意義。
在新加坡和世界范圍內，結直腸癌是最常見的癌癥之一，也是癌癥死亡的第二大原因。由于它是一種異質性疾病，患者之間存在顯著的生物學和臨床差異，因此治療結直腸癌并根據(jù)疾病生物學指導為患者開具個體化治療是一項挑戰(zhàn)。2015年，臨床醫(yī)生和科學家根據(jù)腫瘤表達的基因(轉錄組學)對結直腸癌進行分類，導致2015年國際共識分子亞型(CMS1-4)分類，即迄今為止最強大和最廣泛使用的轉錄組學系統(tǒng)。然而，CMS分類依賴于對整個腫瘤的轉錄組分析，這意味著與癌細胞和其他腫瘤細胞的個體差異基質細胞(例如免疫細胞、成纖維細胞和血管細胞)模糊不清，無法區(qū)分。
GIS空間和單細胞系統(tǒng)副主任、共同資深作者ShyamPrabhakar教授說：“目前的結直腸癌分類系統(tǒng)并沒有充分突出該疾病的分子基礎。”“我們的團隊檢查了惡性(上皮)細胞亞型并定義了它們的特性，以使用單細胞分析了解它們與其他細胞的相互作用，以便我們能夠準確地描述結直腸癌的異質性。”
NCCS和GIS領導的研究小組分析了來自新加坡、比利時和韓國的63名結腸直腸癌患者的141個腫瘤樣本中的373,000個單細胞。使用單細胞和大量轉錄組學，研究小組發(fā)現(xiàn)惡性細胞屬于兩種主要的上皮亞型，它們被稱為內在一致分子亞型(iCMS)，由iCMS2和iCMS3組成，揭示了跨越先前分類的中心二分法結直腸癌。每個亞型的特點是不同的分子信號級聯(lián)和DNA復制或缺失模式、關鍵基因突變、RNA豐度模式和基因調控網(wǎng)絡。
結直腸癌被廣泛分為兩種系統(tǒng)，微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)和微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)結直腸癌。MSI-H結直腸癌被認為對免疫治療非常敏感，而MSS癌癥對免疫治療無效。藥物開發(fā)和臨床試驗正在進行中，以解決這一迫切未滿足的需求，即尋找可以治療MSS結直腸癌的免疫療法。然而，這些試驗目前將MSS結直腸癌歸為一組。
研究小組發(fā)現(xiàn)，三分之一的MSS腫瘤是iCMS3亞型，其癌細胞與MSI癌癥而非其他MSS癌癥更相似。了解MSI-H癌癥和iCMS3MSS癌癥之間的相似性可能會導致識別可用于調整和修改免疫治療方案的成分，這可能對這些生物學與MSI-H癌癥相似的患者最有效。相反，了解iCMS2MSS癌癥的獨特生物學可以使靶向藥物開發(fā)專注于這組結腸直腸癌。此外，已知具有最高轉移傾向的CMS4組結直腸癌平均分為iCMS2和iCMS3亞型。在這兩組之間，具有iCMS3的CMS4癌癥上皮細胞的預后最差。
根據(jù)他們的發(fā)現(xiàn)，研究小組提出了一種改進的CMS分類，稱為“IMF”，根據(jù)上皮狀態(tài)、微衛(wèi)星狀態(tài)和纖維化的存在將結直腸癌分為五組。提議的IMF分類為結直腸癌及其起源、演變和對治療的反應提供了新的見解。對五組生物學的進一步臨床前和臨床研究可以為預防、診斷和治療提供信息。
“目前，臨床試驗的重點是使用免疫療法組合將微衛(wèi)星穩(wěn)定型結直腸癌作為一組進行治療，而不考慮微衛(wèi)星穩(wěn)定型結直腸癌之間的差異。我們的研究通過表明存在根本不同的生物學亞群，改變了對結直腸癌多樣性的理解具有獨特的上皮特征、微衛(wèi)星狀態(tài)和與纖維化的相互作用。這可以幫助有目的地制定藥物開發(fā)策略，以有效地針對這些不同的結直腸癌亞群，“共同資深作者、高級顧問和研究部主任IainTan副教授說醫(yī)學腫瘤學，NCCS。
研究小組計劃進行進一步分析，以表征iCMS2和iCMS3細胞的生物學特性、相互作用和藥物反應，并重新分析來自臨床試驗的數(shù)據(jù)，以確定這兩種癌癥類型之間治療反應的差異。
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