基因組調(diào)控中心 (CRG) 和倫敦帝國(guó)理工學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種調(diào)節(jié)導(dǎo)致糖尿病的基因活動(dòng)的開(kāi)關(guān)。發(fā)表在《自然細(xì)胞生物學(xué)》上的研究結(jié)果突出了該疾病潛在的新脆弱性，并可能導(dǎo)致開(kāi)發(fā)新的治療策略。
HNF1A 是一種基因，它為制造一種稱為肝細(xì)胞核因子-1 α 的蛋白質(zhì)提供指令。該蛋白質(zhì)在許多組織中表達(dá)，但對(duì)胰腺特別重要，它在胰腺發(fā)育中發(fā)揮作用。β細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)節(jié)血糖水平的激素胰島素。
HNF1A 的突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生一種無(wú)法正常工作的蛋白質(zhì)，進(jìn)而影響 β 細(xì)胞的功能。這會(huì)導(dǎo)致個(gè)體患上一種被稱為年輕人的成熟期糖尿病，其中高血糖等癥狀可能會(huì)在個(gè)體達(dá)到 30 歲之前出現(xiàn)。
雖然這種疾病僅占所有類型糖尿病的 1%，但由于糖尿病在全球人口中的高患病率(5-10%)，它的絕對(duì)數(shù)量很高。眾所周知，HNF1A 與其他遺傳和非遺傳因素一起在更常見(jiàn)的疾病形式 2 型糖尿病的易感性中起關(guān)鍵作用。
了解 HNF1A 基因在β 細(xì)胞中是如何開(kāi)啟或關(guān)閉的，對(duì)于理解為什么該基因的缺陷會(huì)導(dǎo)致糖尿病，或者如何利用它來(lái)糾正潛在問(wèn)題具有重要意義。使用小鼠和人類模型的組合，研究人員現(xiàn)在專注于 HNF1A 附近基因組的一個(gè)神秘部分，該部分具有以前從未描述過(guò)的獨(dú)特功能。
這種 DNA 調(diào)節(jié)元件就像變阻器一樣工作。如果 HNF1A 基因轉(zhuǎn)錄過(guò)多，它會(huì)將其調(diào)低，如果基因松弛，它會(huì)將其調(diào)回。
CRG 高級(jí)研究員兼 CIBERDEM 小組負(fù)責(zé)人 Jorge Ferrer 解釋說(shuō)：“我們創(chuàng)造了這種穩(wěn)定劑，與增強(qiáng)子、啟動(dòng)子和消音器等其他 DNA調(diào)節(jié)元件形成對(duì)比，并將這種特殊元件稱為 HASTER，用于 HNF1A 穩(wěn)定劑。”
細(xì)胞內(nèi)合成的絕大多數(shù) RNA 分子不編碼蛋白質(zhì)。HASTER 控制著一類稱為長(zhǎng)鏈非編碼 RNAS (lncRNAS) 的 RNA 分子的產(chǎn)生。
“這很有趣，因?yàn)槿祟惢蚪M中有數(shù)以萬(wàn)計(jì)的 lncRNA，其中大多數(shù)沒(méi)有已知的功能。很可能我們的基因組中有許多 lncRNA 具有與 HASTER 相似的功能。如果是這樣，他們可以發(fā)揮在人類疾病中發(fā)揮重要作用，”該研究的第一作者 Anthony Beucher 博士說(shuō)。
研究人員表明，HASTER 的突變會(huì)導(dǎo)致小鼠患糖尿病。“這很重要，因?yàn)樗C明了這種類型的元素至關(guān)重要，刪除 HASTER 的后果與刪除 HNF1A 本身相當(dāng)。HASTER 可能是在治療上操縱 HNF1A 的有用手段，”費(fèi)雷爾博士說(shuō)。
該研究是研究基因組中的非蛋白質(zhì)編碼序列如何產(chǎn)生理解和治療疾病的新方法的一個(gè)例子。只有 1-2% 的人類基因組由蛋白質(zhì)編碼序列組成。剩下的“暗物質(zhì)”被認(rèn)為包括數(shù)以萬(wàn)計(jì)的調(diào)節(jié)基因表達(dá)的區(qū)域。
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