大約四分之一的復(fù)發(fā)性雌激素受體陽性 (ER+) 乳腺癌會失去 ER 表達(dá)，這使得它們對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生抗藥性并且能夠不受控制地生長。貝勒醫(yī)學(xué)院的一組研究人員調(diào)查了這些細(xì)胞是如何失去 ER 的，在目前發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上的研究中，他們揭示了一種機(jī)制，不僅可以解釋這一過程，而且還提供了克服的可能性它。
“多年來，我們的目標(biāo)一直是梳理出乳腺癌進(jìn)展的復(fù)雜謎題，以了解參與者如何相互作用以賦予對治療和持續(xù)增長的抵抗力，”通訊作者、醫(yī)學(xué)教授 Weei-Chin Lin 博士說- Baylor 的血液學(xué)和腫瘤學(xué)以及分子和細(xì)胞生物學(xué)。“我們的目標(biāo)是克服這一障礙，恢復(fù)這些癌癥中 ER 受體的表達(dá)，使它們再次易于接受治療，為患者提供更好的康復(fù)機(jī)會。”
乳腺癌細(xì)胞如何失去其ER
兩種稱為 14-3-3τ 和 ERα36 的細(xì)胞蛋白先前已與乳腺癌對內(nèi)分泌治療的耐藥性的發(fā)展有關(guān)。
“使用人類 ER+ 乳腺癌的小鼠模型，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)在這些腫瘤中過度表達(dá) 14-3-3τ 會導(dǎo)致所有癌細(xì)胞變?yōu)?ER 陰性 (ER-)，”成員 Lin 說丹·L·鄧肯綜合癌癥中心。“我仍然記得我看到數(shù)據(jù)的那一天。變化是巨大的——所有的腫瘤都失去了它們的 ER。”
在動物模型中研究該機(jī)制將是勞動密集型、耗時且昂貴的，因此研究人員開發(fā)了一種替代模型。第一作者 Lidija A. Wilhelms Garan 是貝勒大學(xué)癌癥和細(xì)胞生物學(xué)研究生項目的學(xué)生，在 Lin 實(shí)驗室工作，他開發(fā)了一個人類乳腺癌細(xì)胞的球體模型，該模型模擬了從 ER+ 到 ER- 的進(jìn)展，并為研究人員提供了一個非常有用的實(shí)驗工具。未來的調(diào)查。
“在患者中，乳腺腫瘤可能需要數(shù)年時間才能從 ER+ 發(fā)展到 ER-，在我們的動物模型中需要幾個月的時間，但在我們的球體模型中，它會在 1 到 2 周內(nèi)從 ER+ 轉(zhuǎn)變?yōu)?ER-，”Garan 說。
在實(shí)驗室球體模型中，研究小組發(fā)現(xiàn)，一旦 14-3-3τ 在適當(dāng)條件下在癌細(xì)胞中過度表達(dá)，細(xì)胞就會增加 ERα36 的水平，然后是 ER 損失。
“也需要其他分子參與者，如 AKT 和 GATA3，”Garan 說。“重要的是，我們還發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生的因素，包括成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞，它們是腫瘤塊的一部分，并與癌細(xì)胞相互干擾，對于從 ER+ 到 ER- 的進(jìn)展也是必不可少的。”
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