賓夕法尼亞州立大學(xué)研究小組的新研究揭示了一種有助于調(diào)節(jié)衰老和其他代謝過程的酶如何利用我們的遺傳物質(zhì)來修改細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)。由賓夕法尼亞州立大學(xué)研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個團(tuán)隊創(chuàng)建了一種與核小體結(jié)合的 sirtuin 酶的圖像——一種緊密堆積的 DNA 和蛋白質(zhì)復(fù)合物，稱為組蛋白——展示了該酶如何導(dǎo)航核小體復(fù)合物以訪問 DNA 和組蛋白，并闡明它如何在人類和其他動物中發(fā)揮作用。
Sirtuins 是一種存在于從細(xì)菌到人類的生物體中的酶，它在衰老、DNA 損傷檢測和各種惡性腫瘤的腫瘤抑制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。由于其不同的角色，制藥公司正在研究它們在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的潛力。一些 sirtuins 通過從組蛋白中去除化學(xué)標(biāo)記來降低基因表達(dá)的潛力受到了很多關(guān)注。
“在我們的細(xì)胞中，DNA 并不像我們在教科書上看到的那樣裸露;它纏繞在稱為核小體的大型復(fù)合體中的稱為組蛋白的蛋白質(zhì)周圍，”賓夕法尼亞州立大學(xué)分子生物學(xué)教授 Song Tan 說。的紙。“這種包裝還可以提供打開或關(guān)閉基因的信號：在組蛋白包裝材料中添加一個‘乙酰’化學(xué)標(biāo)記會打開一個基因，同時去除乙酰標(biāo)記會關(guān)閉該基因。Sirtuins 可以通過去除乙?；鶃沓聊蚧钚詠碜园b到核小體中的組蛋白的標(biāo)志。了解 sirtuins 如何與核小體相互作用以去除該標(biāo)志可以為未來的藥物發(fā)現(xiàn)工作提供信息。
以前的研究主要集中在 sirtuins 如何與孤立的組蛋白短片段相互作用，部分原因是這種組蛋白“尾”肽在實驗室中更容易處理。根據(jù) Tan 的說法，核小體比這些研究中使用的典型組蛋白肽大一百倍，因此使用起來要復(fù)雜得多。
賓夕法尼亞州立大學(xué)生物化學(xué)和分子生物學(xué)助理教授、該論文的作者 Jean-Paul Armache 說：“我們在其生理相關(guān)底物——整個核小體上看到了一種叫做 SIRT6 的 sirtuin 酶。” “而且我們發(fā)現(xiàn) SIRT6 與核小體的多個部分相互作用，而不僅僅是要修飾乙酰基標(biāo)記的組蛋白”
研究人員使用一種稱為冷凍電子顯微鏡的強(qiáng)大成像技術(shù)以及賓夕法尼亞州立大學(xué)冷凍電子顯微鏡設(shè)施、國家癌癥研究所和太平洋西北冷凍電子顯微鏡中心的儀器，確定了 SIRT6 如何將自身定位在核小體上以去除來自組蛋白 K9 位置的乙酰基稱為 H3。隨后進(jìn)行的生化實驗——與馬薩諸塞大學(xué)陳醫(yī)學(xué)院 Craig Peterson 的實驗室合作——幫助證實了他們的結(jié)果。
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