導(dǎo)讀 異常的 CXCR4 CXCL12 信號參與許多病理生理過程，如癌癥和炎癥性疾病。血清白蛋白的天然片段，名為 EPI-X4，先前已被鑒定為內(nèi)源性肽拮抗
異常的 CXCR4/CXCL12 信號參與許多病理生理過程，如癌癥和炎癥性疾病。血清白蛋白的天然片段，名為 EPI-X4，先前已被鑒定為內(nèi)源性肽拮抗劑和 CXCR4 的反向激動劑，是開發(fā)用于治療 CXCR4 相關(guān)疾病的改進(jìn)類似物的有前途的化合物。
為了生成優(yōu)化的 EPI-X4 衍生物，本文作者進(jìn)行了分子對接分析，以確定 EPI-X4/CXCR4 的關(guān)鍵相互作用基序。隨后的合理藥物設(shè)計(jì)允許增加 EPI-X4 的抗 CXCR4 活性。EPI-X4 衍生物 JM#21 結(jié)合 CXCR4 并比臨床批準(zhǔn)的小分子 CXCR4 拮抗劑 AMD3100 更有效地抑制 CXCR4 嗜性 HIV-1 感染。EPI-X4 JM#21 在斑馬魚胚胎中沒有產(chǎn)生毒性作用，并抑制過敏原誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞浸潤到哮喘小鼠模型中的動物氣道中。此外，優(yōu)化的 EPI-X4 衍生物的局部給藥有效地預(yù)防了特應(yīng)性皮炎小鼠模型中的皮膚炎癥。
因此，合理設(shè)計(jì)的 EPI-X4 JM#21 是一種新型的 CXCR4 強(qiáng)效拮抗劑，也是第一個對特應(yīng)性皮炎具有治療功效的 CXCR4 抑制劑。這種用于治療特應(yīng)性皮炎、哮喘和其他 CXCR4 相關(guān)疾病的新型 CXCR4 拮抗劑的進(jìn)一步臨床開發(fā)是非常有必要的。
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