T細(xì)胞功能狀態(tài)的差異決定了對癌癥治療的抵抗力

非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 是人類最常見的肺癌類型。一些非小細(xì)胞肺癌患者接受一種稱為免疫檢查點(diǎn)阻斷 (ICB) 的療法，該療法通過重振稱為 T 細(xì)胞的免疫細(xì)胞亞群來幫助殺死癌細(xì)胞，這些細(xì)胞亞群已“精疲力竭”并停止工作。然而，只有約 35% 的 NSCLC 患者對 ICB 治療有反應(yīng)。麻省理工學(xué)院生物系的 Stefani Spranger 實(shí)驗(yàn)室探索了這種耐藥性背后的機(jī)制，目的是激發(fā)新療法以更好地治療 NSCLC 患者。在 10 月 29 日發(fā)表在Science Immunology上的一項(xiàng)新研究中，由 Spranger 實(shí)驗(yàn)室博士后 Brendan Horton 領(lǐng)導(dǎo)的一個團(tuán)隊(duì)揭示了導(dǎo)致 T 細(xì)胞對 ICB 無反應(yīng)的原因，并提出了一個可能的解決方案。

長期以來，科學(xué)家們一直認(rèn)為，腫瘤內(nèi)的條件決定了 T 細(xì)胞何時停止工作并在過度刺激或工作時間過長以對抗腫瘤后變得疲憊不堪。這就是為什么醫(yī)生開出 ICB 來治療癌癥的原因——ICB 可以激活腫瘤內(nèi)耗盡的 T 細(xì)胞。然而，霍頓的新實(shí)驗(yàn)表明，一些抗 ICB 的 T 細(xì)胞甚至在進(jìn)入腫瘤之前就停止工作。這些 T 細(xì)胞實(shí)際上并沒有被耗盡，而是由于在淋巴結(jié)中發(fā)生 T 細(xì)胞激活過程中早期出現(xiàn)的基因表達(dá)變化而變得功能失調(diào)。一旦被激活，T 細(xì)胞就會分化為某些功能狀態(tài)，這些狀態(tài)可通過其獨(dú)特的基因表達(dá)模式進(jìn)行區(qū)分。

科赫綜合癌癥研究所成員、霍華德 S. 和琳達(dá) B. 斯特恩職業(yè)發(fā)展教授 Spranger 說，導(dǎo)致 ICB 抗性的功能失調(diào)狀態(tài)在 T 細(xì)胞進(jìn)入腫瘤之前出現(xiàn)的觀點(diǎn)是相當(dāng)新穎的。該研究的資深作者。

“我們表明這種狀態(tài)實(shí)際上是一種預(yù)設(shè)條件，并且 T 細(xì)胞在進(jìn)入腫瘤之前已經(jīng)對治療無反應(yīng)，”她說。因此，她解釋說，通過重振腫瘤內(nèi)耗盡的 T 細(xì)胞起作用的 ICB 療法不太可能有效。這表明，將 ICB 與以不同方式靶向 T 細(xì)胞的其他形式的免疫療法相結(jié)合，可能是一種更有效的方法，可以幫助免疫系統(tǒng)對抗這種肺癌亞群。

為了確定為什么某些腫瘤對 ICB 具有抗性，Horton 和研究小組研究了 NSCLC 小鼠模型中的 T 細(xì)胞。研究人員對來自反應(yīng)性和非反應(yīng)性 T 細(xì)胞的信使 RNA 進(jìn)行了測序，以確定 T 細(xì)胞之間的任何差異。在科赫研究所前沿研究項(xiàng)目的部分支持下，他們使用了一種名為 Seq-Well 的技術(shù)，該技術(shù)由科赫研究所成員 J. Christopher Love、Raymond A. (1921) 和 Helen E. St. Laurent 教授的實(shí)驗(yàn)室開發(fā)化學(xué)工程和該研究的合著者。該技術(shù)允許對單個細(xì)胞進(jìn)行快速基因表達(dá)譜分析，這使 Spranger 和 Horton 能夠非常細(xì)致地了解他們正在研究的 T 細(xì)胞的基因表達(dá)模式。

Seq-Well 揭示了反應(yīng)性和非反應(yīng)性 T 細(xì)胞之間不同的基因表達(dá)模式。這些差異是在 T 細(xì)胞呈現(xiàn)其特定功能狀態(tài)時確定的，可能是 ICB 抗性的根本原因。

現(xiàn)在 Horton 和他的同事對為什么某些 T 細(xì)胞對 ICB 沒有反應(yīng)有了可能的解釋，他們決定看看他們是否可以幫助 ICB 抗性 T 細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。在分析無反應(yīng)性 T 細(xì)胞的基因表達(dá)模式時，研究人員注意到這些 T 細(xì)胞的某些細(xì)胞因子受體表達(dá)較低，這些細(xì)胞因子是控制免疫系統(tǒng)活動的小蛋白質(zhì)。為了抵消這一點(diǎn)，研究人員用額外的細(xì)胞因子治療了小鼠模型中的肺腫瘤。結(jié)果，之前沒有反應(yīng)的 T 細(xì)胞能夠?qū)鼓[瘤——這意味著細(xì)胞因子療法可以預(yù)防甚至可能逆轉(zhuǎn)這種功能障礙。

目前對人類患者進(jìn)行細(xì)胞因子治療并不安全，因?yàn)榧?xì)胞因子會引起嚴(yán)重的副作用以及稱為“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的反應(yīng)，這會導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)燒、炎癥、疲勞和惡心。然而，人們一直在努力找出如何安全地將細(xì)胞因子施用于特定腫瘤。未來，斯普蘭格和霍頓懷疑細(xì)胞因子療法可以與 ICB 聯(lián)合使用。

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