端粒在腫瘤發(fā)生中的調(diào)節(jié)作用

西班牙國家癌癥研究中心(CNIO)的瑪麗亞布拉斯科領(lǐng)導(dǎo)的端粒和端粒酶小組在揭示端粒的作用方面繼續(xù)取得進(jìn)展，端粒是染色體的末端，負(fù)責(zé)縮短癌癥中的細(xì)胞衰老。CNIO小組是最早提出尋求庇護(hù)者(可能包裹端粒并發(fā)揮保護(hù)作用的蛋白質(zhì))可能是癌癥治療目標(biāo)的小組之一。隨后，他們發(fā)現(xiàn)，消除小鼠模型中的一種掩蔽蛋白TRF1將阻止肺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生和發(fā)展，并防止膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞形成繼發(fā)性腫瘤?，F(xiàn)在，在《PLOS Genetics》發(fā)表的一項(xiàng)研究中，他們更進(jìn)一步，首次描述了端粒是如何被細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)的，細(xì)胞外信號誘導(dǎo)細(xì)胞增殖并與癌癥有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)為針對端粒的新療法打開了大門，有助于治療癌癥。

CNIO小組也是第一個在TRF1和PI3K/AKT信號通路之間建立聯(lián)系的人。該代謝途徑還包括mTOR，mTOR是許多腫瘤發(fā)生過程中最常受影響的途徑之一。然而，目前尚不清楚通過這一途徑阻止TRF1的調(diào)節(jié)是否會影響端粒長度及其形成腫瘤的能力。AKT作為細(xì)胞外信號的傳遞者，由營養(yǎng)物質(zhì)、生長因子和免疫調(diào)節(jié)劑觸發(fā)，傳遞到細(xì)胞內(nèi)部。由瑪麗亞布拉斯科領(lǐng)導(dǎo)的CNIO研究人員勞爾桑切斯和保羅阿馬蒂涅斯著手確定端粒在這一信號通路中的參與。

因此，研究人員利用基因編輯工具CRISPR/Cas9對細(xì)胞中的TRF1蛋白進(jìn)行修飾，使其對AKT無反應(yīng)。這樣，TRF1和端粒對AKT傳遞的任何細(xì)胞外信號都變得不可見。這些細(xì)胞中的端?？s短并積累更多的損傷。最重要的是，細(xì)胞不能再形成腫瘤，這表明端粒是AKT，是癌癥發(fā)展的重要靶點(diǎn)。

“最重要的是，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)TRF1不能被AKT磷酸化時，后者產(chǎn)生腫瘤的可能性較低，”布拉斯科解釋道。

本文表明，端粒是AKT形成腫瘤的最重要的細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)之一，因?yàn)楸M管AKT或其調(diào)節(jié)的成千上萬種蛋白質(zhì)的功能沒有改變，但它只是阻斷了AKT修飾的能力。端粒足以減緩腫瘤的生長。

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