肺動(dòng)脈高壓是一種隱性疾病。癥狀可能開始緩慢，甚至在癥狀出現(xiàn)之前，廣泛的損傷已經(jīng)導(dǎo)致小動(dòng)脈阻塞，導(dǎo)致肺動(dòng)脈血壓升高。當(dāng)癥狀——最明顯的是呼吸急促——變得嚴(yán)重到足以讓多環(huán)芳烴患者尋求治療并獲得明確診斷時(shí)，5年內(nèi)的生存機(jī)會(huì)略高于目前可用治療方法的50%。
Paul B. Yu，醫(yī)學(xué)博士，布里格姆婦女醫(yī)院心血管醫(yī)學(xué)專家，研究PAH已超過15年，以更好地了解疾病導(dǎo)致肺血管喪失的基本過程。在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表的一篇論文中，于實(shí)驗(yàn)室的成員以及布里格姆婦女醫(yī)院和加速制藥公司的共同作者闡明了可能導(dǎo)致血管破壞的潛在生物途徑。他們的結(jié)果從生物學(xué)角度解釋了為什么被稱為激活素和生長分化因子(GDF)的蛋白質(zhì)可能會(huì)導(dǎo)致肺血管疾病，以及目前正在臨床試驗(yàn)中的激活素/GDF受體阻滯劑sotatercept如何幫助肺動(dòng)脈高壓患者。
“我們非常高興能為sotapip的臨床前驗(yàn)證做出貢獻(xiàn)，并提高我們對(duì)驅(qū)動(dòng)肺動(dòng)脈高壓的信號(hào)分子的理解?！庇谡f?！拔覀兿Ｍ@些進(jìn)展將為這種令人難以置信和不安的疾病帶來新的治療選擇?！?
目前，血管擴(kuò)張劑用于治療肺動(dòng)脈高壓，以擴(kuò)張肺血管和增加血流量。于和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了可能有助于更直接地影響潛在疾病進(jìn)程的生物學(xué)見解。先前的研究表明，肺動(dòng)脈高壓具有遺傳形式——一些基因的突變可能影響動(dòng)脈循環(huán)的發(fā)育、成熟和重塑。這些基因涉及兩個(gè)途徑：骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號(hào)和轉(zhuǎn)化生長因子信號(hào)。認(rèn)為BMP具有保護(hù)作用，高水平的TGF-具有破壞性，但具體機(jī)制尚不清楚。還有跡象表明，還有另外兩個(gè)密切相關(guān)的配體，叫做GDF和激活素。這些在生殖生物學(xué)中起著重要作用，
在他們的科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中，于和他的同事在他們的論文中提出了來自人類和嚙齒動(dòng)物模型的數(shù)據(jù)，以將這些不同的蛋白質(zhì)分子緊密聯(lián)系起來。研究小組發(fā)現(xiàn)，在PAH患者和嚙齒動(dòng)物模型的肺部病變中，激活素A、GDF8和GDF11的水平升高。然后，研究小組測(cè)試了當(dāng)他們添加“配體陷阱”(一種捕獲GDF和激活素并阻斷其活性的融合蛋白)時(shí)發(fā)生了什么。研究小組發(fā)現(xiàn)，融合蛋白通過恢復(fù)細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡之間更正常的平衡，在治療多環(huán)芳烴和預(yù)防血管重塑方面比血管擴(kuò)張劑更有效。當(dāng)在嚴(yán)重疾病的晚期治療小鼠模型時(shí)，盡管先前有損傷，這種治療仍然增加了開放的肺血管的數(shù)量。
“沒想到，GDF和激活素在PAH中發(fā)揮了如此重要的作用，但如果它們有助于驅(qū)動(dòng)肺血管疾病，這可能有助于解釋為什么針對(duì)這些配體的療法可以有效抵抗PAH。我們的研究表明，PAH的中心遺傳途徑易于處理，可以作為藥物靶點(diǎn)。”合著者、布里格姆大學(xué)余研究組資深成員(Brian)楊博士說。
目前，配體陷阱作為一種治療多環(huán)芳烴的方法正在研究中。這種陷阱的人類版被稱為“索塔特納”，最近被美國美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)授予“孤兒藥”和“突破療法”的稱號(hào)。
sotatercept的制造商Acceleron Pharma最近宣布了PULSAR的結(jié)果，PULSAR是一項(xiàng)針對(duì)多環(huán)芳烴患者的2期試驗(yàn)。與安慰劑相比，接受索塔特鈉治療的患者試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是肺血管阻力顯著降低(PVR)。SPECTRA由Acceleron贊助，Brigham研究人員部分領(lǐng)導(dǎo)，是該試驗(yàn)的第二階段，將繼續(xù)評(píng)估sotatercept在PAH患者中的療效和安全性。SPECTRA試驗(yàn)正在進(jìn)行中，目前正在招募患者。
“仍有許多未解決的問題，但隨著臨床試驗(yàn)中臨床相關(guān)變化的增加，以及我們對(duì)疾病生物學(xué)、這種疾病的原因以及我們?nèi)绾卫眠@種知識(shí)的故事治療以連貫的方式走到一起的理解的加深。”
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