在腦癌臨床前模型中 免疫細胞的重編程增強了放射治療的效果

2020年7月15日，紐約-路德維希癌癥研究所研究了放療如何改變膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)腫瘤中發(fā)現(xiàn)的稱為巨噬細胞的免疫細胞的行為，并展示了如何用現(xiàn)有藥物對這些細胞進行重新編程，以抑制不變的侵襲性腦癌的復發(fā)。

這項研究由路德維希洛桑的成員約翰娜喬伊斯領(lǐng)導，發(fā)表在《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》期上。詳細介紹了放療如何動態(tài)改變兩種腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM)亞型的基因表達程序，并描述了這些變化如何將TAM推向一種狀態(tài)。它們有助于治愈抵抗力和生長。喬伊斯由第一作者萊拉阿克卡里領(lǐng)導，她的同事目前在荷蘭癌癥研究所工作。她還證明了放射治療與每天劑量的靶向巨噬細胞的藥物(巨噬細胞是集落刺激因子1受體(CSF-1R)的抑制劑)的組合逆轉(zhuǎn)了這種轉(zhuǎn)化，并大大延長了GBM小鼠模型的壽命。

Joyce說：“這些臨床前數(shù)據(jù)告訴我們，對于接受放射治療的膠質(zhì)母細胞瘤患者，在治療方案中增加CSF-1R抑制可能會延長生存期?！?

GBM患者通常在確診后只能存活不到一年，因為癌癥不可避免地會復發(fā)，通常會抵制多種療法。然而，TAM是否能促進GBM對電離輻射的抵抗力尚不清楚。TAM關(guān)系到癌細胞的存活率和各種腫瘤類型的耐藥性，TAM對侵襲性腫瘤的治療標準就是其中之一。

兩種類型的巨噬細胞填充膠質(zhì)瘤。一種是大腦中的常駐巨噬細胞或小膠質(zhì)細胞。另一種是單核細胞衍生的巨噬細胞(MDM)，它巡邏人體，吞噬病原體和死亡細胞或其碎片，并啟動其他免疫反應。然而，巨噬細胞可以被推入另一種狀態(tài)——通常被稱為M2樣激活表型——在這種狀態(tài)下，它們可以幫助組織愈合，而不是對威脅做出反應。許多癌癥欺騙巨噬細胞進入這種支持腫瘤生存和生長的替代表型。

Joyce和她的研究團隊發(fā)現(xiàn)，在放療初期，MG和MDM都被淹沒在小鼠的GBM腫瘤中，以清除細胞碎片。然而，有趣的是，當膠質(zhì)瘤復發(fā)時，主導TAM人群的是MDM。然而，放射腫瘤中MDM的基因表達譜與MG更相似。他們還發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤中的MDM和MG在照射后交替被激活成傷口愈合表型，并分泌能夠促進細胞DNA修復的因子。

喬伊斯解釋說：“這些巨噬細胞不僅發(fā)生了變化，更重要的是，它們現(xiàn)在可以干擾放療的療效，因為它們可以幫助癌細胞修復由它們造成的DNA損傷?！?

“因此，你處于這種陰/陽狀態(tài)。當然，輻射會破壞許多癌細胞，但也會導致所有這些巨噬細胞沖進腫瘤來清理殘局。因此，它們被超級激活，為剩余的癌細胞創(chuàng)造了一個耐受的生態(tài)位，從而形成新的腫瘤?！?

為了觀察MDM的耗竭是否能特異性逆轉(zhuǎn)這種效應，研究人員使用了一種能阻止MDM進入大腦的抗體來治療不同的GBM小鼠模型。但這只是名義上提高了其中一個模型的存活率。

Joyce的實驗室此前曾報道過，通過CSF-1R抑制劑可以將TAM推出傷口愈合表型，因此他們隨后測試了這種策略是否能增強放療的療效。

他們發(fā)現(xiàn)，放療后12天的CSF-1R抑制劑治療增強了初始治療反應，并將小鼠的中位生存期延長了約3周，這超過了單獨放療所看到的中度增加。相比之下，放療后連續(xù)幾個月每天持續(xù)抑制腦脊液-1R的方案產(chǎn)生了最令人驚訝的結(jié)果，重新編程TAM并顯著延長了中位生存期。

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